金属β-内酰胺酶抑制剂

1.式Ⅰ所示的化合物或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物用于制备金属β-内酰胺酶抑制剂药物的用途，其特征在于：其中：
R1选自H、卤素、羟基、羧基、巯基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R2选自H、卤素、-NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的C1-6烷基、取代或者未取代的五至六元杂芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、-C(O)-C1-6烷基、C2-6炔基，所述烷基的取代基是1至4个取代或未取代的芳基或五至六元杂芳基，所述芳基或杂芳基的取代基是1至5个选自R3的取代基所取代，且所述杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R3选自H、卤素、-NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、-C(O)-C1-6烷基、C2-6炔基、-NH-R4；
R4选自被0至5个R5取代的苯基；
R5选自H、卤素、NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC(O)-C1-4烷基；
X为-CH2-或-C(O)-；
m选自0、1或2。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物如式Ⅱ所示，其中：
L选自-CH2-CH2-、-CH2-或不存在；
A环为苯环或五至六元杂芳环，所述苯环或杂芳环进一步地被0至5个选自R3的取代基所取代，且所述杂芳环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R3选自H、卤素、-NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、-C(O)-C1-6烷基、C2-6炔基、-NH-R4；
R4选自被0至5个R5取代的苯基；
R5选自H、卤素、NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC(O)-C1-4烷基；
X为-CH2-或-C(O)-；
m选自0、1或2。
3.根据权利要求1～2所述的用途，其特征在于：所述化合物如式Ⅲ所示：
R3选自H、卤素、-NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、-C(O)-C1-6烷基、C2-6炔基、-NH-R4；
R4选自被0至5个R5取代的苯基；
R5选自H、卤素、NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC(O)-C1-4烷基；
m选自0、1或2；
n选自1、2或3。
4.根据权利要求1～4任意一项所述的用途，其特征在于：所述化合物选自如下结构：
5.根据权利要求1～4所述的用途，其特征在于：所述药物是抑制金属β-内酰胺酶降解β-内酰胺抗生素的药物；优选地，所述药物是降低抗生素耐药性的药物。
6.式Ⅱ所示的化合物，或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物，其特征在于：其中：
R1选自H、卤素、羟基、羧基、巯基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L选自-CH2-CH2-、-CH2-或不存在；
A环为苯环或五至六元杂芳环，所述苯环或杂芳环进一步地被0至5个选自R3的取代基所取代，且所述杂芳环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R3选自H、卤素、-NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、-C(O)-C1-6烷基、C2-6炔基、-NH-R4；
R4选自被0至5个R5取代的苯基；
R5选自H、卤素、NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC(O)-C1-4烷基；
X为-CH2-或-C(O)-；
m选自0、1或2；
且当L不存在时，A环不得为未取代的苯环、未取代的呋喃环、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、
3-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基。
7.根据权利要求6所述化合物，或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物，其特征是：所述化合物选自如下结构：
8.根据权利要求1-7所述的化合物或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物，其特征在于：其中盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、硫氰酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、戊二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、肉桂酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、特戊酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、葡萄糖酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、苦味酸盐、柠檬酸盐。
9.根据权利要求1～8任意一项所述化合物的制备方法，其特征在于：
包括按照下述路线进行的步骤：
或者，包括按照下述路线进行的步骤：
其中：A环、L、m和X的定义与权利要求2一致。
10.一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的权利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂以及β-内酰胺抗生素。
11.一种联合用药物，其特征在于：它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的权利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物与β-内酰胺抗生素，以及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求10所述的药物组合物或权利要求11所述的联合用药物，其特征在于：
所述的β-内酰胺抗生素选自如下抗生素中的一种或者多种：亚胺培南、厄他培南、美罗培南、多立培南、比阿培南、帕尼培南、替卡西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟、ceftolozane和头孢他啶。

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