制备吡唑衍生物及其盐的方法

1．制备式[Ⅰ]化合物或其药学上可接受的盐的方法， 或 [Ⅰ] 式R1是可被选自下述取代基取代的苯基：低级烷基、卤素、低级烷 氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、羟基、 低级烷基磺酰氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级链烷酰基氨 基、低级烷基磺酰基氨基和低级烷基低级链烷酰基氨基；或是吡啶 基；
R2是被氨基、低级烷基氨基、卤素或低级链烷酰氧基取代的甲 基；羧基；酯化的羧基；氨甲酰基或被取代的氨甲酰基，其中取代 基选自低级烷基、羧基低级烷基、环低级烷基、苯基和羟基；低级 链烷酰基或被低级烷氧基取代的低级链烷酰基；吡咯烷基羰基；N- 甲基哌嗪基羰基；低级烷基磺酰基；氰基；卤素；低级烷硫基；低级 烷基亚磺酰基；或四唑基；以及
R3是被低级烷基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、卤素、氨 基、低级烷基氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、低 级烷基低级链烷酰基氨基、低级烷氧基、氰基、羟基、低级链烷酰 基或低级烷基磺酰基取代的苯基；或可被低级烷硫基、低级烷基亚 磺酰基或低级烷基磺酰基取代的噻吩基；其前提是：
当R2是羧基、酯化的羧基或三卤代甲基时，
则R3是被低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、氨基、低级烷基 氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基低级链 烷酰基氨基、羟基、低级链烷酰基或低级烷基磺酰基取代的苯基；或 被低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的噻吩基； 或
R1是被选自下述的取代基取代的苯基：低级烷硫基、低级烷基 亚磺酰基、低级烷基磺酰基、羟基、低级烷基磺酰氧基、硝基、氨 基、低级烷基氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基磺酰基氨基和低 级烷基低级链烷酰基氨基；或吡啶基；所述方法包括：
a)使式[Ⅱa′]化合物或其盐与式[Ⅲ′]化合物或其盐反应，得到 式[Ⅰa′]和/或[Ⅰb′]化合物或其盐， Ra1-NH-NH2 [Ⅱa′]          [Ⅲ′] [Ⅰa′]          [Ⅰb′] 上述各式中，
Ra1为可以被选自低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级烷硫基 和硝基的取代基取代的苯基；或吡啶基；
Ra2是被卤素取代的甲基；或酯化的羧基；
Ra′2是被卤素或低级链烷酰氧基取代的甲基；或酯化的羧基； 及
Ra3是被低级烷基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷 基磺酰基、卤素、低级链烷酰基氨基、低级烷氧基、羟基或低级链 烷酰基取代的苯基；或可以被低级烷硫基取代的噻吩基；或
b)氧化下式[Ⅰc′]化合物或其盐，得到下式[Ⅰd′]化合物或其盐，
[Ⅰc′]       [Ⅰd′] 在上面各式中，
Rb1是可以被选自下列的取代基取代的苯基：低级烷基、卤素、 低级烷氧基、硝基、低级烷基氨基、低级链烷酰基氨基和低级烷基 低级链烷酰基氨基；或吡啶基；
Rb2是被氨基、低级烷基氨基、卤素或低级链烷酰氧基取代的 甲基；酯化的羧基；氨甲酰基或被低级烷基、环低级烷基或苯基取 代的氨甲酰基；吡咯烷基羰基；氰基；卤素；或低级烷硫基；
Rb′2是被氨基、低级烷基氨基、卤素或低级链烷酰氧基取代的 甲基；酯化的羧基；氨甲酰基或被低级烷基、环低级烷基或苯基取 代的氨甲酰基；吡咯烷基羰基；氰基；卤素；低级烷硫基；或低级烷 基磺酰基；
Rb3是苯基或噻吩基，各基团都是被低级烷硫基取代的；以及
Rc3是苯基或噻吩基，各基团都是被低级烷基亚磺酰基或低级 烷基磺酰基取代的；或者
c)使式[Ⅰe′]化合物或其盐进行脱酯反应，得到式[Ⅰf′]化合物或 其盐， [Ⅰe′] [Ⅰf′] 上面各式中
Rc1是可被选自下列的取代基取代的苯基：低级烷基、卤素、低 级烷氧基、硝基、低级烷基氨基和低级烷基低级链烷酰基氨基；或 吡啶基；
Rc′1是可被选自下列的取代基取代的苯基：低级烷基、卤素、低 级烷氧基、羟基、硝基、低级烷基氨基和低级烷基低级链烷酰基氨 基；或吡啶基；
Rd3是被低级烷基、低级烷硫基、卤素、羟基或低级烷基磺酰 基取代的苯基；及
Rc2是酯化的羧基；或者
d)使式[Ⅰg′]化合物或其羧基位的活性衍生物或其盐与胺或甲 酰胺和碱金属醇盐反应，得到式[1h′]化合物或其盐， [Ⅰg′] [Ⅰh′] 上面各式中，
Rc′1如上所定义，
Re3是被下列基团取代的苯基：低级烷基、低级烷硫基、卤素、 氨基、低级烷基低级链烷酰基氨基、低级烷氧基、氰基、羟基、低 级链烷酰基或低级烷基磺酰基；或是可被低级烷硫基取代的噻吩基； 以及
Rd2是可被选自低级烷基、羧基低级烷基、苯基、环低级烷基 和羟基的取代基取代的氨甲酰基；吡咯烷基羰基；或N-甲基哌嗪基 羰基；或者
e)使下式[Ⅰi′]化合物或其盐进行脱水反应，得到式[Ⅰj′]化合物或 其盐， [Ⅰi′] [Ⅰj′] 上面各式中，
Rd1是可以被选自下列的取代基取代的苯基：低级烷基、卤素、 低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、硝基和低级烷基低级链烷酰基氨 基；或吡啶基；
Rd′1是可以被选自下列的取代基取代的苯基：低级烷基、卤 素、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、低级烷基磺酰基氧基、硝基 和低级烷基低级链烷酰基氨基；或吡啶基；
Rf3是被下列基团取代的苯基：低级烷基、低级烷硫基、卤素、 氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基低级链烷酰基氨基、低级烷氧 基、氰基、羟基或低级烷基磺酰基；或是可被低级烷硫基取代的噻 吩基；以及
Rf′3是被下列基团取代的苯基：低级烷基、低级烷硫基、卤素、 氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基低级链 烷酰基氨基、低级烷氧基、氰基、羟基或低级烷基磺酰基；或是可 被低级烷硫基取代的噻吩基；或者
f)式[Ⅰk′]化合物或其盐还原，得到式[Ⅰl′]化合物或其盐， [Ⅰk′] [Ⅰl′] 上面各式中，
Re1是可被卤素取代的苯基，
Rg3是被低级烷硫基取代的苯基，
Re2是可被低级烷基取代的氨基甲酰基，
Rf2是可被低级烷基取代的氨基甲基，或者
g)式[Ⅰm′]化合物或其羧基位的活性衍生物或其盐与式[Ⅳ]化 合物反应，然后，生成的产物进行水解反应，得到式[Ⅰn′]化合物或其 盐， 上面各式中，
Re1如上定义，
Rh3是被低级烷基磺酰基取代的苯基，以及
R4是低级烷基，或者
h)使式[Ⅰn′]化合物或其盐与式[Ⅴ]化合物反应，得到式[Ⅰo′]化 合物或其盐， R4-OH [Ⅰn′]
[Ⅴ] [Ⅰo′] 上面各式中，
Re1、Rh1和R4各如上定义，或者
ⅰ)式[Ⅰp′]化合物或其盐氧化，得到式[Ⅰq′]化合物或其盐， [Ⅰp′] [Ⅰq′] 上面各式中，
Rf1是被低级烷硫基取代的苯基，
Rg1是被低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的苯基，
Rg2是氰基，以及
Ri3是被卤素取代的苯基，或者
j)式[Ⅰr′]化合物或其盐还原，得到式[Ⅰs′]化合物或其盐， [Ⅰr′] [Ⅰs′] 上面各式中，
Rh1是被硝基取代的苯基，
Ri1是被氨基取代的苯基，
Rh2是被卤素取代的甲基；酯化的羧基；低级烷基磺酰基；或氰 基；以及
Rj3是被低级烷基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷 氧基或低级烷基磺酰基取代的苯基；或可被低级烷基磺酰基取代的 噻吩基；或者
k)式[Ⅰt′]化合物或其盐进行烷基化反应，得到式[Ⅰu′]化合物或 其盐， [Ⅰt′] [Ⅰu′] 上面各式中，
Rj1是被氨基或低级链烷酰基氨基取代的苯基，
Rk1是被低级烷基氨基或低级烷基低级链烷酰基氨基取代的苯 基，以及
Rh2和Rj3各如上定义，或者
1)使下式[Ⅰv′]化合物或其盐进行酰化反应，得到式[Ⅰw′]化合物 或其盐， [Ⅰv′] [Ⅰw′] 上面各式中，
Rk3是被氨基取代的苯基，
Rl3是被低级链烷酰基氨基取代的苯基，
Re1如上定义，以及
Ri2是氨甲酰基，或者
m)使下式[Ⅰs′]化合物或其盐进行酰化反应，得到下式[Ⅰx′]化合 物或其盐， [Ⅰs′] [Ⅰx′] 上面各式中，
Rl1是被低级链烷酰基氨基或低级烷基磺酰基氨基取代的芳基， 以及
Ri1、Rh2和Rj3各如上定义，或者
n)使下式[Ⅰy′]化合物或其盐进行烷基化反应，得到下式[Ⅰz′]化 合物或其盐， [Ⅰy′] [Ⅰz′] 上面各式中，
Rm3是被低级烷基低级链烷酰基氨基取代的芳基，以及
Re1、Rc2和Rl3各如上定义，或者
o)使下式[Ⅰ-1′]化合物或其盐进行脱酰基化反应，得到下式[Ⅰ- 2′]化合物或其盐， [Ⅰ-1′] [Ⅰ-2′] 上面各式中，
Rm1是被低级烷基低级链烷酰基氨基取代的苯基，
Rn1是被低级烷基氨基取代的苯基，
Rj2是被卤素取代的甲基；酯化的羧基；氨甲酰基或被低级烷 基取代的氨甲酰基；低级烷基磺酰基；或氰基；以及
Rn3是被低级烷基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷 基磺酰基取代的苯基；或可被低级烷基磺酰基取代的噻吩基；或
p)使下式[Ⅰ-3′]化合物或其盐脱酰基，得到下式[Ⅰ-4′]化合物或 其盐， [Ⅰ-3′] [Ⅰ-4′] 上面各式中
Rk2是酯化的羧基或氰基，
Ro3是被低级链烷酰基氨基或低级烷基低级链烷酰基氨基取代 的苯基，
Rp3是被氨基或低级烷基氨基取代的苯基，以及
Re1如上定义，或者
q)使下式[Ⅰ-5′]化合物或其盐与叠氮化物反应，得到下式[Ⅰ-6′] 化合物或其盐， 上面各式中，
Re1如上定义，以及
Rq3是被低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取 代的苯基，或者
r)使下式[Ⅵ′]化合物或其盐与亚硝酸酯化合物反应，然后，所 得产物与卤化亚铜反应，得到下式[Ⅰ-7′]化合物或其盐， [Ⅵ′] [Ⅰ-7′] 上面各式中，
X为卤素，以及
Re1和Rg3各如上定义，或者
s)使下式[Ⅶ′]化合物或其盐与下式[Ⅷ′]化合或其盐反应，得到 下式[Ⅰ-8′]化合物或其盐， [Ⅶ′] Ro1-NH-NH2 [Ⅷ′] [Ⅰ-8′] 上面各式中，
Ro1是被卤素或硝基取代的苯基，
Rl2是低级烷硫基，
R5是低级烷硫基，以及
Rg3如上定义。
2．根据权利要求1的制备化合物的方法，其中R1是可被卤素取 代的苯基，R2是卤素，而R3是被低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基 或低级烷基磺酰基取代的苯基。

本发明涉及新的吡唑衍生物及其药学上可接受的盐。\n更具体地说，本发明涉及新的具有抗炎、止痛和抗血栓形成活性 的吡唑衍生物及其药学上可接受的盐；该吡唑衍生物的制备方法；包 含该吡唑衍生物的药用组合物以及用以防治人或动物的炎症、各种疼 痛、胶原蛋白病、自身免疫症、各种免疫性疾病和血栓形成的方法。 更具体地说，是用以防治下述疾病的方法：关节和肌肉的炎症和疼痛 [例如：类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎、痛风性关节 炎等]，皮肤炎症[例如；晒斑、湿疹等]，炎性眼疾[例如：结膜 炎等]，包括炎症的肺部疾病[例如：哮喘，支气管炎，养鸽病，农 民肺病等]，伴有炎症的胃肠道疾病[例如：口疮性溃疡，Chrohn 病，萎缩性胃炎，各种形式胃炎，溃疡性结肠炎，膜腔病，节段性回 肠炎，过敏性肠综合症等]，龈炎，手述或受伤后炎症、疼痛和肿胀， 伴有炎症的发热、疼痛和其它症状，尤其是有脂氧合酶和环氧酶产物 因子的炎症，全身性红斑狼疮，硬皮症，多肌炎，结节性动脉周炎， 风湿热，斯耶格伦综合症，贝切特综合症，甲状腺炎，Ⅰ型糖尿病， 肾病综合症，再生障碍性贫血，重症肌无力，葡萄膜接触性皮炎，牛 皮癣，川崎病，类肉瘤病，霍奇森病等。此外，本发明化合物可期望 用作因高血糖和高血脂引起心血管或脑血管疾病的治疗和/或预防剂。\n本发明的目的之一是提供新的具有抗炎、止痛和抗血栓形式活性 的吡唑衍生物及其药学上可接受的盐。\n本发明的目的之二是提供所述吡唑衍生物及其盐的制备方法。\n本发明的目的之三是提供包括所述吡唑衍生物及其药学上可接受 的盐作为活性成分的药用组合物。\n本发明的目的之四是提供用所述吡唑衍生物及其药学上可接受的 盐治疗和/或预防炎症、各种疼痛和上述其它疾病的方法。\n某些具有抗炎和止痛疗效的吡唑衍生物是公知的，例如：可参见 加拿大专利1130808号和欧洲专利公开272704号，293220号。\n本发明提供以通式[Ⅰ]表示的新的吡唑衍生物及其药学上可接受 的盐，所述式[Ⅰ]如下： [Ⅰ] 式中R1是可被选自下述取代基取代的芳基：低级烷基、卤素、低级烷 氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、羟基、低 级烷基磺酰氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、酰基氨基和低级烷基 (酰基)氨基；或是杂环基；\nR2是氢；被氨基、低级烷基氨基、卤素或酰氧基取代的甲基；酰 基；酰基氨基；氰基；卤素；低级烷硫基；低级烷基亚磺酰基；或杂 环基；\nR3是被低级烷基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、卤素、氨基、 低级烷基氨基、酰基氨基、低级烷基(酰基)氨基、低级烷氧基、氰 基、羟基或酰基取代的芳基；或可被低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基 或低级烷基磺酰基取代的杂环基； 其前提是：\n当R2是羧基、酯化的羧基或三(卤代)甲基时，\n则R3是被低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、氨基、低级烷基氨基、 酰基氨基、低级烷基(酰基)氨基、羟基或酰基取代的芳基；或被低 级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的杂环基；或\nR1是被选自下述取代基取代的芳基：低级烷硫基、低级烷基亚 磺酰基、低级烷基磺酰基、羟基、低级烷基磺酰氧基、硝基、氨基、 低级烷基氨基、酰基氨基和低级烷基(酰基)氨基；或是杂环基。\n本发明化合物[Ⅰ]或其盐可用下述方法制备。 方法1 [Ⅱa]                    [Ⅰa]                        [Ⅰb] 或其盐                    或其盐                        或其盐 方法2 [Ⅱb]                                   [Ⅰc]                [Ⅰd] 或其盐                                  或其盐               或其盐 方法3 [Ⅱc]                                   [Ⅰe]                 [Ⅰf] 或其盐                                  或其盐                或其盐 方法4 [Ⅰg]                                        [Ⅰh] 或其盐                                        或其盐 方法5\n[Ⅰi]                                      [Ⅰj]\n或其盐                                      或其盐 方法6\n[Ⅰj]                                        [Ⅰk] 或其在羧基上的反应 衍生物或基盐                                   或其盐         方法7 [Ⅰl]                                          [Ⅰm] 或其盐                                         或其盐 方法8 [Ⅰn]                                    [Ⅰo] 或其盐                                    或其盐 方法9\n[Ⅰj]                                      [Ⅰp] 或其在羧基上的反应                            或其盐 衍生物或其盐 方法10 [Ⅰp]                                         [Ⅰq] 或其盐                                          或其盐 方法11 [Ⅵa]                                     [Ⅰr] 或其盐                                    或其盐 方法12 [Ⅰs]                                      [Ⅰt] 或其盐                                     或其盐 方法13 [Ⅰu]                                       [Ⅰv] 或其盐                                      或其盐 方法14 [Ⅵb]                                    [Ⅰw] 或其盐                                   或其盐 方法15 [Ⅰx]                                     [Ⅰy] 或其盐                                   或其盐 方法16 [Ⅰ-1]                                       [Ⅰ-2] 或其盐                                        或其盐 方法17 [Ⅰ-3]                                              [Ⅰ-4] 或其盐                                              或其盐 方法18 [Ⅰ-5]                                             [Ⅰ-6] 或其盐                                             或其盐 方法19 [Ⅰ-7]                                              [Ⅰ-8] 或其盐                                               或其盐 方法20 [Ⅰ-9]                                                  [Ⅰ-10] 或其盐                                                  或其盐 方法21 [Ⅰm]                                                    [Ⅰ-11] 或其盐                                                    或其盐 方法22 [Ⅵ]                                                       [Ⅰ-12] 或其盐                                                     或其盐 方法23 [Ⅰ-12]                                          [Ⅰm] 或其盐                                           或其盐 方法24 [Ⅰ-13]                                          [Ⅰ-12] 或其盐                                            或其盐 方法25 和/或 [Ⅰa]                            [Ⅰb] 或其盐                           或其盐 式中R1,R2和R3的定义同前，\nRa3是芳基或杂环基，可各自被低级烷硫基取代，\nRb3是芳基或杂环基，可各自被低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺 酰基取代，\nRa2是酯化过的羧基，\nRb2是可被选自下述取代基取代的氨基甲酰基：低级烷基、芳基、 环(低级)烷基和羟基；或含氮的杂环羰基；\nRc2是可被低级烷基取代的氨基甲酰基，\nRd2是可被低级烷基取代的氨基甲基，\nR4是低级烷基，\nRa1是可被选自下述取代基取代的芳基：低级烷基、卤素、低级 烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、羟基、 低级烷基磺酰氧基、硝基、低级烷基氨基、酰基氨基和低级烷基 (酰基)氨基；或是杂环基；\nRb1是被低级烷硫基取代的芳基，\nRc1是被低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的芳基，\nRd1是被硝基取代的芳基，\nRe1是被氨基取代的芳基，\nRf1是可被选自下述取代基取代的芳基：低级烷基、卤素、低级烷 氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基 磺酰氧基、硝基、酰基氨基和低级烷基(酰基)氨基；或是杂环基，\nRe2是酰基氨基，\nRg1是被氨基或酰基氨基取代的芳基，\nRh1是被低级烷基氨基或低级烷基(酰基)氨基取代的芳基，\nRc3是被氨基取代的芳基，\nRd3是被酰基氨基取代的芳基，\nRi1是被氨基取代的芳基，\nRj1是被酰基氨基取代的芳基，\nRe3是被氨基或酰基氨基取代的芳基，\nRf3是被低级烷基氨基或低级烷基(酰基)氨基取代的芳基，\nRk1是被酰基氨基或低级烷基(酰基)氨基取代的芳基，\nRl1是被氨基或低级烷基氨基取代的芳基，\nRg1是被酰基氨基或低级烷基(酰基)氨基取代的芳基，\nRh3是被氨基或低级烷基氨基取代的芳基，\nX是卤素，\nR6是低级烷硫基。\n在本说明书的上述和以下的描述中，包括在本发明范围内的各种 定义的适宜实例详述如下。\n“低级”一词意指具有一至6个碳原子的基团(除非另有说明)。\n适宜的“低级烷基”和术语“低级烷硫基”、“低级烷基磺酰 基”、“低级烷基(酰基)氨基”、“低级烷基亚磺酰基”和“低级烷 基磺酰氧基”中的低级烷基部分可以是直链或支链的基团，例如甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中 优选的是甲基。\n适宜的“低级烷氧基”可以是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧 基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基等，其中优选的是甲氧基。\n适宜的“芳基”可以是苯基，萘基等，其中优选的是苯基。\nR1的芳基可以被上述的1至5个取代基取代，R3的芳基可以被上述 的1至5个取代基取代，其中，优选的取代基数为1至3个。\n适宜的“杂环基”可包括含至少1个杂原子(例如氮原子，氧原 子或硫原子)的饱和或不饱和、单环或多环的基团。\n如此定义的“杂环基”的优选实例可以是含1至4个氮原子的不饱 和的3至8元，更优选的为5或6元杂单环基团，例如：吡咯基，咪唑 基，吡唑基，吡啶基，吡啶基N氧化物，二氢吡啶基，四氢吡啶基， 嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，三唑基，四嗪基，四唑基等；\n含1至4个氮原子的饱和的3至8元，更优选为5或6元杂单环基团， 例如：吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶子基，哌嗪基等；\n含1至5个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例如：吲哚基，异吲 哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三 唑基等；\n含1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8元杂单环基团， 例如：噁唑基，异噁唑基噁二唑基等；\n含1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和的3至8元杂单环基团，例 如：吗啉代，斯德基等；\n含1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例如： 苯并噁唑基，苯并噁二唑基等；\n含1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8元杂单环基团， 例如：噻唑基，异噻唑基，噻二唑基等；\n含1至2个硫原子的不饱和的3至8元杂单环基团，例如噻嗯基等；\n含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例 如：苯并噻唑基，苯并噻二唑基等；\n含氧原子的不饱和的3至8元杂单环基团，例如：呋喃基等；\n含1至2个硫原子的不饱和的稠合杂环基团，例如：苯并噻嗯基等；\n含1至2个氧原子的不饱和的稠合杂环基团，例如：苯并呋喃基等；\n所述“杂环基”可被以上列举的低级烷基取代，其中优选的是吡 咯烷基、N-甲基哌嗪基、四唑基、噻嗯基或吡啶基。\n适宜的“环(低级)烷基”可以是环丙基，环丁基，环戊基，环 己基等，其中优选的是环丙基。\n适宜的“卤素”可以是氟，氯，溴和碘，其中优选的是氟。\n适宜的“低级烷基氨基(低级)烷基”可以是单或二(低级烷基) 氨基取代的低级烷基，例如：甲基氨甲基，甲基氨乙基，甲基氨丙基， 甲基氨己基，乙基氨甲基，乙基氨乙基，乙基氨丙基，乙基氨己基， 二甲基氨甲基，二甲基氨乙基，二甲基氨丙基，二甲基氨己基，二乙 基氨甲基，二乙基氨乙基，二乙基氨丙基，二乙基氨己基等。\n适宜的“低级烷基氨基”和术语“低级烷基氨甲基”中的低级烷 基氨基部分可以是单或二(低级)烷基氨基，例如：甲氨基，乙氨 基，二甲氨基，二乙氨基等。\n适宜的“卤(低级)烷基”可以是氯甲基，氟甲基，溴甲基，二 氟甲基，二氯甲基，三氟甲基，三氯甲基，2-氟乙基等。\n适宜的“酰基”和术语“酰氧基”、“酰氨基”和“低级烷基 (酰基)氨基”中的酰基部分可以是羧基；酯化的羧基；被选自下述 取代基任意取代的氨基甲酰基：低级烷基，环(低级)烷基，芳基和 羟基；被低级烷氧基任意取代的低级链烷酰基；杂环羰基；低级烷基 磺酰基等。\n酯化的羧基可以是取代的或未取代的低级烷氧基羰基[例如：甲 氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，己氧羰基，2-碘乙氧羰 基，2,2,2-三氯乙氧羰基等]，取代的或未取代的芳氧基羰基[例 如：苯氧基羰基，4-硝基苯氧基羰基，2-萘氧基羰基等]，取代的或 未取代的芳(低级)烷氧基羰基[例如：苄氧基羰基，苯乙氧基羰基， 二苯甲氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基等]等。\n低级链烷酰基可以是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰 基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基等。\n“杂环羰基”中的杂环部分可以是“杂环基”所列举的那些基团。\n适宜的“杂环羰基”可以是含氮的杂环羰基，例如：吡咯烷基羰 基，咪唑烷基羰基，哌啶子基羰基，哌嗪基羰基，N-甲基哌嗪基羰基 等，其中优选的是吡咯烷基羰基或N-甲基哌嗪基羰基。\n适宜的“低级烷基磺酰基”可以是甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰 基等，其中优选的是甲磺酰基。\n适宜的“低级亚磺酰基”可以是甲亚磺酰基，乙亚磺酰基，丙亚 磺酰基等，其中优选的是甲亚磺酰基。\n本发明化合物[Ⅰ]的适宜的药学上可接受的盐是常规无毒盐，并 包括酸加成盐，例如：无机酸加成盐[如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸 盐，磷酸盐等]，有机酸加成盐[如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐， 马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐等]；氨基 酸盐[如：精氨酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐等]；金属盐，例如碱 金属盐[如：钠盐，钾盐等]和碱土金属盐[如：钙盐，镁盐等]， 铵盐；有机碱加成盐[如：三甲胺盐，三乙胺盐等]等。\n本发明化合物[Ⅰ]的制备方法详述如下。 方法1\n化合物[Ⅰa]或其盐和/或化合物[Ⅰb]或其盐可由化合物[Ⅱa]或 其盐与化合物[Ⅲ]或其盐反应而制得。\n化合物[Ⅱa]和[Ⅲ]的适宜的盐可以是化合物[Ⅰ]所列举的那些 盐。\n该反应通常在对该反应无害作用的常规溶剂中进行，例如：醇 (甲醇，乙醇等)，二噁烷，四氢呋喃，乙酸或其它任何有机溶剂。\n反应温度并不严格，通常在加热下进行反应。 方法2\n化合物[Ⅰc]或其盐和/或化合物[Ⅰd]或其盐可由化合物[Ⅱb]或 其盐与化合物[Ⅲ]或其盐反应而制得。\n化合物[Ⅱb]和[Ⅲ]的适宜的盐可以是化合物[Ⅰ]所列举的那些 盐。\n该反应基本上可按方法1的相同方法实施，因此，该反应的反应 方式和反应条件(如：溶剂，反应温度等)均可参照方法1。 方法3\n化合物[Ⅰe]或其盐和/或化合物[Ⅰf]或其盐可由化合物[Ⅱc]或 其盐与化合物[Ⅲ]或其盐反应而制得。\n化合物[Ⅱc]和[Ⅲ]的适宜的盐可以是化合物[Ⅰ]所列举的那些 盐。\n该反应基本上可按方法1的相同方法实施，因此，该反应的反应 方式和反应条件(如：溶剂，反应温度等)均可参照方法1。 方法4\n化合物[Ⅰh]或其盐可由化合物[Ⅰg ]或其盐与氧化剂反应而制得。\n适宜的氧化剂可以是过氧化氢，琼斯试剂，过酸[如：过乙酸， 过苯酸，间氯过苯酸等]，铬酸，高锰酸钾，碱金属高碘酸盐[如高 碘酸钠等]等。\n该反应通常在对该反应无害作用的溶剂中进行，例如：乙酸，二 氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯，氯仿，水，醇[如：甲醇，乙醇等]，以 及它们的混合物等。\n该反应温度并不严格，通常在冷却至温热下进行反应。\n在该反应中，当化合物[Ⅰg](具有被R1的低级烷硫基和/或R2的 低级烷硫基取代的芳基)用作起始化合物时，可按这些反应条件制得 化合物[Ⅰh](具有被R1的低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基和/或 R2的低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的芳基)。这些内容均 包括在此反应范围内。 方法5\n化合物[Ⅰj]和其盐可由化合物[Ⅰi]或其盐经脱酯化反应而制得。\n该反应可按常规方法(例如：水解，还原等)实施。\n最好在碱或包括路易斯酸的酸存在下实施该水解反应。适宜的碱 可包括无机碱和有机碱，例如：碱金属[如；钠，钾等]、碱土金属 [如：镁，钙等]，以及它们的氢氧化物、或其碳酸盐或碳酸氢盐， 三烷基胺[如：三甲胺，三乙胺等]，甲基吡啶，1,5-二氮杂双环 [4,3,0]壬-5-烯，1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷，1,8-二氮杂双环 [5,4,0]+-碳-7-烯等。适宜的酸可包括有机酸[如；甲酸，乙 酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等]，无机酸[如：盐酸，氢溴酸， 氢碘酸，硫酸等]和路易斯酸[如：三溴化硼等]。\n该反应通常在对该反应无害作用的溶剂中进行，例如：水，醇 [如：甲醇，乙醇等]，二氯甲烷，四氢呋喃，它们的混合物或其它 任何溶剂。液体的碱或酸还可用作溶剂。该反应温度并不严格，通常 在冷却到温热下进行反应。\n该反应最好用来消去酯部分，例如：4-硝基苄基，2-碘乙基， 2,2,2-三氯乙基等。用于消去反应的还原方法可包括化学还原和催 化还原。\n化学还原中所用的适宜的还原剂是金属[如：锡，锌，铁等]或 金属化合物[如：氯化铬，乙酸铬等]，有机酸或无机酸[如：甲酸， 乙酸，丙酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸，盐酸，氢溴酸等]的组合物。\n催化还原中所用的适宜的催化剂是常规催化剂，例如：铂催化剂 [如：铂片，海绵铂，铂黑，胶态铂，氧化铂，铂丝等]，钯催化剂 [如；海绵钯，钯黑，氧化钯，钯-炭，胶态钯，钯-硫酸钡，钯- 碳酸钡等]，镍催化剂[如：还原镍，氧化镍，阮内镍等]，钴催化 剂[如：还原钴，阮内钴等]，铁催化剂[如：还原铁，阮内铁等]， 铜催化剂[如：还原铜，阮内铜，Ullman铜等]等。\n该还原反应通常在对该反应无害作用的常规溶剂中进行，例如： 水，醇[如：甲醇，乙醇，丙醇等]，N,N-二甲基甲酰胺，或它们 的混合物。此外，如果化学还原所采用的上述酸是液体，这些酸还可 用作溶剂。催化还原所采用的适宜溶剂可以是上述溶剂和其它常用溶 剂，例如：二乙醚，二噁烷，四氢呋喃等，或它们的混合物。\n该还原反应的反应温度并不严格，通常在冷却至温热下进行反应。\n在该反应中，当化合物[Ⅰj](具有被R1的低级烷氧基取代的芳基) 用作起始化合物时，可按这些反应条件制得化合物[Ⅰj](具有被R1的 羟基取代的芳基)。这一内容也包括在此反应范围内。 方法6\n化合物[Ⅰk]或其盐可由化合物[Ⅰj]或其在羟基上的反应衍生物或 其盐与胺或甲酰胺和碱金属醇盐反应而制得。\n适宜的“胺”可以是氨，低级烷基胺，芳基胺，环(低级)烷基 胺，低级烷基羟胺，氨基酸，含氮的杂环化合物等。\n低级烷基胺可以是单或二(低级)烷基胺，例如：甲胺，乙胺， 丙胺，异丙胺，丁胺，异丁胺，戊胺，己胺，二甲胺，二乙胺，二丙 胺，二丁胺，二异丙胺，二戊胺，二己胺等，其中优选的是甲胺或二 甲胺。\n芳基胺可以是苯胺，萘胺等。环(低级)烷基胺可以是环丙胺， 环丁胺，环戊胺，环己胺等，其中优选的是环丙胺。\n低级烷基羟胺可以是甲胲，乙胲，丙胲，丁胲，异丙胲等，其中 优选的是甲胲。\n氨基酸可以是甘氨酸，丙氨酸，β-丙氨酸，异亮氨酸，酪氨酸 等，其中优选的是甘氨酸。\n含氮的杂环化合物可以是含氮、或氮和硫、或氮和氧的饱和的5 或6元杂环化合物，例如：吡咯烷，咪唑烷，哌啶，哌嗪，N-(低级) 烷基哌嗪[如：N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪等]，吗啉，硫代吗啉等， 其中优选的是吡咯烷或N-甲基哌嗪。\n适宜的“碱金属醇盐”可以是甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等。\n在化合物[Ⅰj]羧基上适宜的反应衍生物可包括酯，酰基卤，酸酐 等。反应衍生物的适宜实例可以是酰基卤[如：酰基氯，酰基溴等]； 对称酸酐；与1,1′-羰基二咪唑或酸的混合酸酐，所述酸，例如：脂 族酸[如：乙酸，特戊酸等]，取代的磷酸[如：二烷基磷酸，二苯 基磷酸等]；酯，例如：低级烷基酯[如：甲酯，乙酯，丙酯，己酯 等]，取代的或未取代的芳(低级)烷基酯[如：苄基酯，二苯甲基 酯，对氯苄基酯等]，取代的或未取代的芳基酯[如：苯酯，甲苯酯， 4-硝基苯酯，2,4-二硝基苯酯，五氯苯酯，萘酯等]或带有N,N- 二甲胲、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基酞酰亚胺或1-羟基-6-氯- 1H-苯并三唑的酯等。\n该反应通常在对该反应无害作用的常规溶剂中进行，例如：水， 丙酮，二噁烷，氯仿，二氯甲烷，氯化乙烯，四氯呋喃，甲酰胺，乙 酸乙酯，N,N-二甲基甲酰氨，吡啶或其它任何有机溶剂。在这些溶 剂中，亲水溶剂可用于与水的混合物中。\n当反应中所用的化合物[Ⅰj]呈游离酸时，最好在常规的缩合剂存 在下进行该反应，例如：N,N′-二环己基碳化二亚胺，N-环己基-N′- 吗啉代乙基碳化二亚胺，N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二 亚胺，亚硫酰氯，草酰氯，低级烷氧基碳酰卤[如；氯甲酸乙酯，氯 甲酸异丁酯等]，1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑等。 该反应还可优选在常规碱的存在下进行，例如：三乙胺，吡啶，氢氧 化钠等。\n反应温度并不严格，可在冷却至加热下进行该反应。 方法7\n化合物[Ⅰm]或其盐可由化合物[Ⅱ]或其盐与脱水剂反应而制得。\n适宜的脱水剂可以是磷化合物[如；五氧化二磷，五氯化磷，磷 酰氯等]，亚硫酰氯，酸酐[如：乙酐等]，碳酰氯，芳基磺酰氯[如： 苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯等]，甲磺酰氯，氨基磺酸，氨基磺酸铵， N,N′-二环己基碳化二亚胺，低级烷氧基碳酰卤[如：氯甲酸乙酯等] 等。\n该反应通常在对该反应无害作用的常规溶剂中进行，例如：乙腈， 二氯甲烷，氯化乙烯，苯，N,N-二甲基甲酰胺，吡啶或其它任何有 机溶剂。\n此外，如果上述脱水剂呈液体，它们还可用作溶剂。\n反应温度并不严格，最好在温热或加热下进行该反应。\n在该反应中，当采用甲磺酰氯作为脱水剂和化合物[Ⅰl](具有被 R1的羟基取代的芳基和/或被R3的氨基取代的芳基)用作起始化合物 时，可按这些反应条件制得化合物[Ⅰm ](具有被R1的甲磺酰氧基取代 的芳基和/或被R3的甲磺酰氨基取代的芳基)。这些内容也包括在本 反应范围内。 方法8\n化合物[Ⅰo]或其盐可由化合物[Ⅰn]或其盐与还原剂反应而制得。\n适宜的还原剂可以是乙硼烷，氢化铝锂等。\n该反应通常在对反应无害作用的常规溶剂中进行，例如：二乙 醚，四氢呋喃或其它任何有机溶剂。\n反应温度并不严格，可在冷却至加热下进行该反应。 方法9\n化合物[Ⅰp]可通过下述方法制备：\n(1)首先使化合物[Ⅰj]或其羟基上的反应衍生物或其盐与化合物 [Ⅰv]反应，然后\n(2)使生成的产物进行水解反应。\n在化合物[Ⅰj]羧基上适宜的反应衍生物可以是酰基卤[如：酰基 氯，酰基溴等]等。\n第一步反应最好在碱存在下进行，所述碱，例如：碱金属[如： 锂，钠，钾等]，碱土金属[如：钙，镁等]，碱金属氢化物[如： 氢化钠等]，碱土金属氢化物[如；氢化钙等]，碱金属醇盐[如： 甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等]，碱土金属醇盐[如：甲醇镁，乙醇 镁等]等。\n该反应通常在对该反应无害作用的溶剂中进行，例如：二乙醚， 四氢呋喃，二噁烷等。\n反应温度并不严格，可在冷却至加热下进行该反应。\n在这一反应中，可以制得式[Ⅰz]化合物或其盐，式[Ⅰz]如下： [Ⅰz] 式中R1，R3和R4的定义同前。\n再将化合物[Ⅰz]或其盐水解，得到化合物[Ⅰp]或其盐。\n最好在酸存在下进行水解。\n适宜的酸可以是上述方法5所列举的那些酸。\n这一水解反应的方式和反应条件可参照上述方法5。 方法10\n化合物[Ⅰq]或其盐可由化合物[Ⅰp]或其盐与化合物[Ⅴ]反应而制 得。\n该反应最好在铊(Ⅲ)盐[如：硝酸铊(Ⅲ)等]等存在下进行。\n通常，该反应在对该反应无害作用的溶剂中进行，例如：二噁烷， 四氢呋喃或其它任何有机溶剂。\n反应温度并不严格，最好在室温或温热至加热下进行该反应。 方法11\n化合物[Ⅰr]或其盐可由化合物[Ⅵa]或其盐与亚硝酸化合物反应 而制得。\n化合物[Ⅵa]的适宜的盐可以是化合物[Ⅰ]所列举的那些盐。\n适宜的亚硝酸化合物可以是碱金属亚硝酸盐[如：亚硝酸钠，亚 硝酸钾等]，亚硝酸烷基酯[如：亚硝酸叔丁基酯等]等。\n通常，在氯化铜、次磷酸等存在下实施该反应。\n该反应通常在对该反应无害作用的溶剂中进行，例如；二噁烷， 四氢呋喃，乙腈或其它任何有机溶剂。\n反应温度并不严格，可在冷却至加热下进行该反应。 方法12\n化合物[Ⅰt]或其盐可由化合物[Ⅰs]或其盐与氧化剂反应而制得。\n该反应基本上可按方法4的相同方法实施，因此，该反应的反应 方式和反应条件[如：溶剂，反应温度等]均可参照方法4。\n在该反应中，如果化合物[Ⅰs](具有各自被R3的低级烷硫基取代 的R2的低级烷硫基和/或芳基或杂环基)用作起始化合物时，就可按 这些反应条件制得化合物[Ⅰt](具有各自被R3的低级烷基亚磺酰基或 低级烷基磺酰基取代的R2的低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基和/ 或芳基或杂环基)。这些内容均包括在此反应范围内。 方法13\n化合物[Ⅰv]或其盐可由还原化合物[Ⅰn]或其盐而制得。\n该反应可包括化学还原和催化还原，并且按常规方法实施。\n化学还原所采用的适宜的还原剂是金属[如：锡，锌，铁等]，这 类金属和/或金属化合物[如：氯化铬，乙酸铬等]的复合物和有机 酸或无机酸[如：甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸，盐酸， 氢溴酸等]，这类金属和/或金属化合物和碱[如氨，氯化铵，氢氧 化钠等]的复合物，金属氢化物化合物，例如：氢化铝化合物[如： 氢化铝锂，氢化铝钠，氢化铝，氢化三甲氧基铝锂，氢化三叔丁氧基 铝锂等]，氢硼化物化合物[如：氢硼化钠，氢硼化锂，氰基氢硼化 钠，氢硼化四甲基铵，硼烷，乙硼烷等]，磷化合物[如：三氯化磷， 三溴化磷，三苯膦，三乙膦等]等。\n催化还原所采用的适宜的催化剂是常规催化剂，例如：铂催化剂 [如：铂片，海绵铂，铂黑，胶态铂，氧化铂，铂丝等]，钯催化剂 [如；海绵钯，钯黑，氧化钯，钯-炭，胶态钯，钯-硫酸钡，钯- 碳酸钡等]，镍催化剂[如：还原镍，氧化镍，阮内镍等]，钴催化 剂[如：还原钴，阮内钴等]，铁催化剂[如：还原铁，阮内铁等]， 铜催化剂[如：还原铜，阮内铜，Ullman铜等]等。\n该反应通常在溶剂中进行。可采用的适宜溶剂是水，醇[如：甲 醇，乙醇，丙醇等]，乙腈或其它任何常规有机溶剂(如：二乙醚， 二噁烷，四氢呋喃等或它们的混合物)。\n反应温度并不严格，最好在温热至加热下进行该反应。 方法14\n化合物[Ⅰw]可由化合物[Ⅵb]或其盐与酰化剂反应而制得。\n化合物[Ⅵb]的适宜的盐可以是化合物[Ⅰ]所列举的那些盐。\n酰化剂可包括式R5-OH表示的有机酸或其反应衍生物，式中R5是 如上所述的酰基。\n有机酸的适宜的反应衍生物可以是常用的，例如：酰基卤[如： 酰基氯，酰基溴等]，酰基叠氮，酸酐，活性酰胺，活性酯等。\n当用游离酸作为酰化剂时，最好在常规缩合剂存在下进行该酰化 反应。所述缩合剂，例如：N,N′-二环己基碳化二亚胺等。\n该反应通常在对该反应无害作用的常规溶剂中进行，例如：水， 丙酮，二噁烷，氯仿，二氯甲烷，乙腈，氯化乙烯，四氢呋喃，乙酸 乙酯，N,N-二甲基甲酰胺，吡啶或其它任何有机溶剂，或它们的混合 物。\n该反应还优选在常规碱存在下进行，例如：三乙胺，吡啶，氢氧 化钠等。\n反应温度并不严格，可在冷却至加热下进行该反应。 方法15\n化合物[Ⅰy]或其盐可由化合物[Ⅰx]或其盐与烷化剂反应而制得。\n适宜的烷化剂可以是低级烷基卤[如：甲基碘，乙基溴等]，羰 基化合物的复合物，例如：脂族酮[如：丙酮，乙基甲基酮等]，醛 [如：甲醛，乙醛等]，原羧酸酯[如：原甲酸三乙酯等]等，包括 化学还原和催化还原的还原剂[如：甲酸，氢硼化钠，氰基氢硼化钠， 钯-炭等]。\n当用低级烷基卤作为烷化剂时，最好在碱存在下实施该反应，所 述碱，例如：碱金属[如：钠，钾等]，碱土金属[如：镁，钙等]， 以及它们的氢化物或氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐。\n通常，该反应在对该反应无害作用的常规溶剂中进行，例如：水， 二噁烷，醇[如：甲醇，乙醇等]，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲 酰胺或它们的混合物。此外，如果上述烷化剂是液体，它们还可用作 溶剂。\n反应温度并不严格，可在冷却至加热下进行该反应。\n在该反应中，如果用化合物[Ⅰx](具有被R2的氨甲基和/或被R3 的氨基或酰基氨基取代的芳基)作为起始化合物，則可按这些反应条 件制得化合物[Ⅰy](具有被R2的低级烷基氨甲基和/或被R3的低级烷 基氨基或低级烷基(酰基)氨基取代的芳基)。这些内容均包括在本 反应范围内。 方法16\n化合物[Ⅰ-2]或其盐可由化合物[Ⅰ-1]或其盐与酰化剂反应而制得。\n该反应基本上可按方法14的相同方法实施，因此，该反应的反应 方式和反应条件(如：溶剂，反应温度等)均可参照方法14。\n在该反应中，如果化合物[Ⅰ-1](具有被R1的氨基或羟基和/或 R2的氨甲基取代的芳基)用作起始化合物时，可按这些反应条件制得 化合物[Ⅰ-2 ](具有被R1的酰基氨基或酰氧基和/或R2的酰基氨甲基 取代的芳基)。这些内容均包括在本反应范围内。 方法17\n化合物[Ⅰ-4]或其盐可由化合物[Ⅰ-3]或其盐与酰化剂反应而制得。\n该反应基本上可按方法14的相同方法实施，因此，该反应的反应 方式和反应条件(如：溶剂，反应温度等)均可参照方法14。\n在该反应中，如果化合物[Ⅰ-3](具有被R3的氨基或羟基和/或 R2的氨甲基取代的芳基)用作起始化合物时，可按这些反应条件制得 化合物[Ⅰ-4](具有被R3的酰基氨基或酰氧基和/或R2的酰基氨甲基 取代的芳基)。这些内容均包括在本反应范围内。 方法18\n化合物[Ⅰ-6]或其盐可由化合物[Ⅰ-5]或其盐与烷化剂反应而制得。\n该反应基本上可按方法15的相同方法实施，因此，该反应的反应 方式和反应条件(如：溶剂，反应温度等)均可参照方法15。\n在该反应中，如果化合物[1-5](具有R2的氨甲基和/或被R1的 氨基或酰基氨基取代的芳基)用作起始化合物时，可按这些反应条件 制得化合物[Ⅰ-6](具有R2的低级烷基氨甲基和/或被R1的低级烷基 氨基或低级烷基(酰基)氨基取代的芳基)。这些内容均包括在本反 应范围内。 方法19\n化合物[Ⅰ-8]或其盐可由化合物[Ⅰ-7]或其盐进行脱酰化反应而制 得。\n最好在无机酸[如：盐酸，氢溴酸等]和有机酸[如：三氟乙酸， 甲磺酸，甲苯磺酸等]存在下进行该反应。\n通常，该反应在对该反应无害作用的溶剂中进行，例如：水，醇 [如：甲醇，乙醇等]，四氢呋喃，二噁烷或其它任何有机溶剂，或 它们的混合物。\n反应温度并不严格，可在冷却至加热下进行该反应。\n在该反应中，如果化合物[Ⅰ-7](具有被R3的酰基氨基或低级烷 基(低级)氨基取代的芳基)用作起始化合物时，可按这些反应条件 制得化合物[Ⅰ-8](具有被R3的氨基或低级烷基氨基取代的芳基)。 这一内容包括在本反应范围内。 方法20\n化合物[Ⅰ-10]或其盐可由化合物[Ⅰ-9]或其盐进行脱酰化反应而 制得。    \n该反应基本上可按方法19的相同方法实施，因此，该反应的反应 方式和反应条件(如：溶剂，反应温度等)均可参照方法19。\n在该反应中，如果化合物[Ⅰ-9](具有被R1的酰基氨基或低级烷 基(酰基)氨基取代的芳基)用作起始化合物时，则可按这些反应条 件制得可被R1的氨基或低级烷基氨基取代的化合物[Ⅰ-10]。这一内容 包括在本反应范围内。 方法21\n化合物[Ⅰ-11]或其盐可由化合物[Ⅰm]或其盐与叠氮化物反应而制 得。\n适宜的叠氧化物可以是碱金属叠氮化物[如：叠氮化钠，叠氮化 钾等]，碱土金属叠氮化物[如：叠氮化钙等]，叠氮化氢等。\n通常，该反应在对该反应无害作用的常规溶剂中进行，例如：四 氢呋喃，二噁烷，N,N-二甲基甲酰胺或其它任何有机溶剂。\n反应温度并不严格，可在温热至加热下进行该反应。 方法22\n化合物[Ⅰ-12]可按下述方法制备。\n1)首先，化合物[Ⅵ]或其盐与亚硝酸化合物反应，然后，\n2)生成的产物与卤化亚铜反应。\n化合物[Ⅵ]的适宜的盐可以是化合物[Ⅰ]所列举的那些盐。\n适宜的亚硝酸化合物可以是碱金属亚硝酸盐[如：亚硝酸钠，亚 硝酸钾等]，亚硝酸烷基酯[如：亚硝酸叔丁基酯等]等。\n适宜的卤化亚铜可以是氯化亚铜，溴化亚铜等。\n第一步反应最好在酸[如：硫酸等]存在下进行。\n通常，该反应在对该反应无害作用的溶剂中进行，例如：水，四 氢呋喃，二噁烷，乙腈或其它任何有机溶剂，或它们的混合物。\n反应温度并不严格，可在冷却至温热下进行该反应。\n第二步反应最好在碱金属卤化物[如：溴化钠等]和无机酸[如： 氢溴酸等]存在下进行。\n通常，该反应在对该反应无害作用的溶剂中进行，例如：水，四 氢呋喃，二噁烷或其它任何有机溶剂。\n反应温度并不严格，可在温热至加热下进行该反应。 方法23\n化合物[Ⅰm]或其盐可由化合物[1-12]或其盐与氰化亚铜反应而制 得。\n通常，该反应在对该反应无害作用的常规溶剂中或无溶剂下进行， 所述溶剂，例如：吡啶，喹啉，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷 酮或其它任何有机溶剂。\n反应温度并不严格，可以温热至加热下进行该反应。 方法24\n化合物[Ⅰ-12]或其盐可由化合物[Ⅰ-13]或其盐与卤素反应而制 得。\n通常，该反应在对该反应无害作用的常规溶剂中进行，例如：二 氯甲烷，氯仿，四氯化碳或其它任何有机溶剂。\n反应温度并不严格，可以冷却至温热下进行该反应。 方法25\n化合物[Ⅰa]或其盐和/或化合物[Ⅰb]或其盐可由化合物[Ⅶ]或 其盐与化合物[Ⅲ]或其盐反应而制得。\n化合物[Ⅲ]或[Ⅶ]的适宜的盐可以是化合物[Ⅰ]所列举的那些 盐。\n该反应基本上可按方法1的相同方法实施，因此，该反应的反应 方式和反应条件(如：溶剂，反应温度等)均可参照方法1。\n由上述方法得到的各化合物均可按常规方法分离和提纯，例如： 喷雾，重结晶，柱层析，再沉淀等。\n本发明化合物[Ⅰ]及其药学上可接受的盐具有极好的抗炎、止痛 和抗血栓形成活性，并且可有效地用来防治人或动物的炎症，各种疼 痛，胶原蛋白病，自身免疫症，各种免疫性疾病和血栓形成。更具体 地说，是用以防治下述疾病的方法：关节和肌肉的炎症和疼痛[例如： 类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎、痛风性关节炎等]， 皮肤炎症[例如；晒斑、湿疹等]，炎性眼疾[例如：结膜炎等]，包 括炎症的肺部疾病[例如：哮喘，支气管炎，养鸽病，农民肺病等]， 伴有炎症的胃肠道疾病[例如：口疮性溃疡，Chrohn病，萎缩性胃炎， 各种形式胃炎，溃疡性结肠炎，膜腔病，节段性回肠炎，过敏性肠综 合症等]，龈炎，手述或受伤后炎症、疼痛和肿胀，伴有炎症的发热、 疼痛和其它症状，尤其是有脂氧合酶和环氧酶产物因子的炎症，全身 性红斑狼疮，硬皮症，多肌炎，结节性动脉周炎，风湿热，斯耶格伦 综合症，贝切特综合症，甲状腺炎，Ⅰ型糖尿病，肾病综合症，再生 障碍性贫血，重症肌无力，葡萄膜接触性皮炎，牛皮癣，川崎病，类 肉瘤病，霍奇森病等。此外，本发明化合物可期望用作因高血糖和高 血脂引起心血管或脑血管疾病的治疗和/或预防剂。\n为说明本发明化合物[Ⅰ]的用途，将其药理试验数据阐述如下： [A]抗炎活性\n佐剂对鼠的关节炎的影响\n(ⅰ)试验方法：\n每组10只Sprague-Dawley雌鼠。把剂量为0.5mg结核杆菌(Aoyama B株)混悬于0.05ml液体石蜡的注射液并皮下注入到鼠的右后爪，注入 结核杆菌佐剂后产生局部的炎性损害(初期损害)，约10天后，注射 过的和未注射过的爪均产生继发性损害。从佐剂注射前、后，由两只 爪的体积差测定关节炎。从第一天开始，给鼠连续口服该药剂23天， 每天一次。\n(ⅱ)试验结果     试验化合物    (实施例编号)  剂量(mg/kg)   继发性损害的抑制率     (未注射爪)(％)     6     10     95.6     11-3)     10     100     15-6)     3.2     94.3     17-1)     3.2     80.6     24     3.2     87.4     33-2)     3.2     87.1     36     3.2     84.2     37-2)     3.2     81.7     45-8)     3.2     80.8     异丁苯丙酸     10     24.7 [B]止痛活性\n用药用酵母对鼠诱发炎性痛觉过敏\n(ⅰ)试验方法：\n每组10只Sprague dawley雌鼠。把0.1ml 5％的药用酵母混悬于 0.5％甲基纤维素，注入鼠的右后爪，注入酵母后3小时，在鼠的足部 施加压力并记录鼠抽出足部时的压力读数，测定其疼痛阈。\n在酵母注射后2小时，给鼠口服药剂，对经处理过的动物与对照 组动物比较疼痛阈。\n(ⅱ)试验结果     试验化合物    (实施例编号)    剂量  (mg/kg) 相对药效(对照组=1.0)     6     32     1.34     11-3)     32     1.35     24     10     1.44 [C]抗风湿活性：\n对胶原蛋白诱发鼠关节炎的作用\n(ⅰ)试验方法：\n每组8只DBA/l雄小鼠。将Ⅱ型牛胶原蛋白溶解于0.1M乙酸中， 并且置于弗氏完全佐剂(CFA)中乳化。将0.2mgⅡ型胶原蛋白的CFA注 射液注入在鼠的尾端真皮内。在21天后，用同样方法攻击这些小鼠， 从攻击后10天起，口服给药3周，每天1次，每周观察这些小鼠的关节 炎的可见体征。按照等级0-3使用关节炎指数，表示关节肿胀和红斑 (1度)、明显的关节失调(2度)和可观察到关节强硬(3度)。\n(ⅱ)试验结果：         试验化合物     (实施例编号)    剂量(mg/kg)  关节炎指数的抑制率(％)     6     10     78.6     11-3)     10     91.7     15-6)     10     98.9     24     10     90.5     33-2)     10     92.4     45-8)     10     83.5 [D]抗血栓形成活性：\n对胶原蛋白诱发血小板聚集的作用\n(ⅰ)试验方法：\n由人血制备的含3×108血小板/ml的富血小板血浆(PRP)，将5μl 药溶液*加到245μlPRP中，在37℃下搅拌2分钟，加到5μl胶原蛋白 (0.5μg/ml)溶液中作为聚集诱导剂，用聚集度计(NKK HEMATRACER1)测定聚集度。抑制剂(试验化合物)的活性表示为IC50 值，即，抑制血小板聚集应答50％所需剂量。\n药溶液*：将试验化合物溶解于二甲亚砜中。\n(ⅱ)试验结果：     试验化合物     (实施例编号)     IC50(M)     6     5.3×10-6 [E]对Ⅱ型牛胶原蛋白迟发型过敏应答的影响。\n(ⅰ)试验方法：\n本试验采用7只DBA/l雄小鼠。将125μgⅡ型胶原蛋白置于含有 结核杆菌株H37 RV(Wako Pure chemical Industries Ltd., Osaka,Japan)的弗氏完全佐剂中乳化，在小鼠尾端注入该乳化液使 之过敏。两周后，将0.04ml攻击剂量为2.5mg/mlⅡ型胶原蛋白的磷 酸盐缓冲盐水(PBS)注入鼠的右后足的足底部，将0.04ml PBS注入其左 后足以作对照。在攻击后24小时，用体积计(Muromachi MK-550)测量 两只后足的体积。\n从致敏开始，除休假日外，对鼠连续口服给药数天。\n每次研究都与载体对照作抑制对比，其数据用％抑制度表示。\n(ⅱ)试验结果：\n就治疗目的而言，本发明的化合物[Ⅰ]和其药学上可接受的盐可 以按含一种所述化合物作为活性成分的药用制剂形式使用，也可与药 学上可接受的载体组成混合物使用。所述载体，例如：适用于口服、 非肠道或外用给药的有机或无机的固体或液体赋形剂。该药用制剂可 包括胶囊，片剂，糖衣丸，粒剂，吸入剂，栓剂，溶液，混悬液，乳 剂等。按照需要，在这些制剂中可包括下述物质；辅助物质，稳定剂， 湿润剂或乳化剂，缓冲剂和其它常用的添加剂。\n尽管化合物[Ⅰ]的剂量应根据患者的年龄和病情而变化，但平均 单次量约为0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg 的化合物[Ⅰ]就可有效地治疗上述疾病。通常，每天给药量为0.1mg/ 体重至约1,000mg/体重。\n下述制备和实施例用来说明本发明。 制备1\n在室温下，将4-(甲硫基)苯乙酮(1g)和氢化钠(60％,288mg) 的N,N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液搅拌30分钟，该混合液冷却至0℃，滴 入草酸二乙酯(0.98ml)。所得混合液于室温搅拌3小时，倒入冰水中， 用稀盐酸酸化，过滤出沉淀物，用水洗涤，减压蒸发，得到浅棕包粉 状4-[4-(甲硫基)苯基]-2,4-二氧代丁酸乙酯(1.6g)。 mp:91-97℃ IR(液体石蜡)：3420,1735,1620,1595,1515 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):1.29(3H,t,J=7Hz),2.54(3H, s),4.25(2H,q,J=7Hz),6.78(1H,s),7.35(2H, d,J=8.5Hz),7.91(2H,d,J=8.5Hz) Mass(m/z):266(M+),193\n按制备1的类似方法可制得下述化合物(制备2-1至2-7) 制备2 1)1-[4-(甲硫基)苯基]4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮 mp:79-83℃ IR(液体石蜡)：1590(宽带),1490cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):2.57(3H,s),7.0(1H,s), 7.42(2H,d,J=8.6Hz),8.06(2H,d,J=8.6Hz) Mass(m/z):262(M+) 2)4-[5-(甲硫基)2-噻嗯基]2,4-二氧代丁酸乙酯 mp:33-45℃ IR(液体石蜡)：1730,1620,1560,1510cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.42(3H,t,J=7Hz),2.64(3H,s),\n4.38(2H,q,J=7Hz),6.84(1H,s),6.95(1H,d,\nJ=4Hz),7.27(1H,s),7.63(1H,d,J=4Hz) Mass(m/z):272(M+) 3)4-[4-(甲酰氨基)苯基]-2,4-二氧代丁酸乙酯 mp:171-174℃(dec.) IR(液体石蜡)：3300,1730,1700,1600,1525cm-1 Mass(m/z):263(M+) 4)4-(4-乙酰苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯 ：81-82℃ (液体石蜡)：1725,1690,1600cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.43(3H,t,J=7Hz),2.67(3H,s),\n4.42(2H,q,J=7Hz),7.11(1H,s),\n8.0-8.2(4H,m),15.13(1H,s) Mass(m/z):262(M+) 5)4-[3,5-二叔丁基-4-羟苯基]-2,4-二氧代丁酸乙酯\nmp:128-131℃\nIR(液体石蜡)：3600,1730,1630,1595cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):1.35(3H,t,J=7Hz),1.43(18H,\n    s),4.32(2H,q,J=7Hz),6.99(1H,s),\n    7.74(2H,s) 6)4-氟-1-[4-(甲硫基)苯基]丁烷-1,3-二酮\nmp:64-68℃\nIR(液体石蜡)：1675,1595,1550cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.49(3H,s),4.33(1H,s),\n    5.11(1H,s),6.38(1H,d,J=3Hz),\n    7.17(2H,d,J=9Hz),7.74(2H,d,J=9Hz) 7)4,4-二氟-1-[4-(甲硫基)苯基]丁烷-1,3-二酮\nIR(液体石蜡)：1640,1595cm-1\nMass(m/z):244(M+) 制备3\n将氰基甲基磷酸二乙酯(5.3ml)的四氢呋喃(10ml)溶液滴入冰冷 却的氢化钠(60％,1.3g)的四氢呋喃(40ml)溶液中，该混合液于5℃搅拌15 分钟。所得溶液在5至10℃下，再加入4-(甲硫基)苯醛(5g)的四氢 呋喃(10ml)溶液，该混合液于室温搅拌5小时，用乙酸乙酯稀释，用 水洗涤。有机层经减压干燥、浓缩，残留物用少量乙醚洗涤，干燥， 得到浅棕色晶体3-[4-(甲硫基)苯基]-丙烯腈(4.7g)。\nIR(液体石蜡)：2220,1615,1590,1490cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.51(3H,s),6.40(1H,d,\n                J=16.7Hz),7.2-7.7(5H,m)\nMass(m/z):175(M+) 制备4\n将4-氟苯肼盐酸化物(4g)加到钠(1.13g)的乙醇(50ml)溶液中， 该混合液回流1小时，冷却后加入3-[4-(甲硫基)苯基]丙烯腈 (4.3g)，所得混合液回流过夜，再加入乙酸乙酯和水，分离有机层， 干燥，浓缩。该油性残留物(7.6g)经硅胶(76g)柱层析提纯，用甲苯 和乙酸乙酯(2∶1)混合液洗脱，得到棕色晶体4,5-二氢-1-(4-氟 苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-胺(5g)。\n          mp:100-110℃\n          Mass(m/z):301(M+) 制备5\n室温下，将4,5-二氢-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基) 苯基]吡唑-3-胺(1g)和氧化锰(Ⅳ)(1.16g)的二氯甲烷(100ml)溶 液搅拌2小时，滤出不溶物，滤液浓缩至干。该残留物(1g)经硅胶 (16g)柱层析提纯，用氯仿和乙酸乙酯(5∶1)混合物洗脱，得到浅棕色 粉状1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-胺 (0.64g)。\nIR(液体石蜡)：3400,1600,1565,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.46(3H,s),4.97(2H,s),\n   5.82(1H,s),7.0-7.3(8H,m)\nMass(m/z):299(M+) 制备6\n将亚硝酸钠(3.6g)的水(18ml)溶液于30分钟内滴入冰-盐冷却的 4-氟-2-硝基苯胺(7g)的浓盐酸(45ml)溶液中，该混合液于0℃搅 拌30分钟，然后，在5℃以下，1小时内滴入氯化亚锡二水物(28.6g) 的浓盐酸(24ml)溶液，过滤收集沉淀物，用醚洗涤，得到晶体4-氟 -2-硝基苯肼盐酸化物(4.4g)。\n         mp:＞260℃\n         Mass(m/z):171(M+) 制备7   \n室温下，将二硫化碳(4.6g)的四氢呋喃(60ml)溶液于1小时内滴 入4-(甲硫基)苯乙酮(10g)和60％氢化钠(4.8g)的四氢呋喃(100ml) 溶液中，该混合液于40℃搅拌2小时，再加入碘代甲烷(17.1g)的四氢 呋喃(60ml)溶液，所得溶液于40℃搅拌1小时，并且回流1小时，然后 加入水和氯仿。有机层用水洗涤，干燥，真空蒸发，该残留物用甲醇 洗涤，得到晶体1-[4-(甲硫基)苯基]-3,3-双(甲硫基)-2 -丙烯-1-酮(10.5g)。\nmp:119-122℃\nIR(液体石蜡)：1620,1590,1550,1495cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.52(3H,s),2.53(3H,s),\n    2.56(3H,s),6.74(1H,s),7.26(2H,d,\n    J=7Hz),7.83(2H,d,J=7Hz)\nMass(m/z):270(M+) 制备8\n将4-(4-甲苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(4.7g)和4-氟苯肼 盐酸化物(3.6g)的二噁烷(35ml)和乙醇(35ml)溶液回流5小时，过滤 该混合液，真空浓缩滤液。该油性残留物(8g)经硅胶(130g)柱层析提 纯，用氯仿洗脱,得到油状1-(4-氟苯基)-5-(4-甲苯基)吡 唑-3-羧酸乙酯(2.7g)。\nIR(膜):1720,1610,1510cm-1    \nNMR(CDCl3,δ):1.42(3H,t,J=7Hz),2.31(3H,s),\n       4.40(2HσJ=7Hz),6.8-7.4(9H,m)\n按制备8的类似方法可制得下述化合物(制备9-1至9-3)。 制备9 1)1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧苯基)吡唑-3-羧酸乙酯 mp:91-93℃ IR(液体石蜡)：1715,1610,1510cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.38(3H,t,J=7Hz),3.81(3H,s),\n4.45(2H,q,J=7Hz),6.8-7.4(9H,m) Mass(m/z):340(M+) 2)1,5-双(4-甲氧苯基)吡唑-3-羧酸乙酯\nIR(膜)：1730,1610,1510cm-1 3)5-(4-氰基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-羧酸乙酯\nmp:147-148℃ IR(液体石蜡)：2230,1735,1610,1510cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.43(3H,t,J=7Hz),4.46(2H,q,\n          J=7Hz),7.0-7.8(9H,m) Mass(m/z):335(M+) 制备10\n将1-(4-氟苯基)-5-(4-甲苯基)吡唑-3-羧酸乙酯 (2.7g)和氢氧化钾(1.1g)的甲醇(40ml)溶液回流30分钟，蒸发溶剂。 该残留物溶于水中，用乙酸乙酯洗涤，用稀盐酸酸化水层，用乙酸乙 酯提取，该提取液用水洗涤，干燥，浓缩，得到晶体1-(4-氟苯基) -5-(4-甲苯基)吡唑-3-羧酸(2.1g)。\nmp:170-173℃\nIR(液体石蜡)：2750,2600,1690,1600,1510cm-1\nMass(m/z):296(M+) 实施例1\n将4-[4-(甲硫基)苯基]-2,4-二氧代丁酸乙酯(1g)和4- 氟苯肼盐酸化物(0.67g)的乙醇(10ml)和二噁烷(10ml)溶液回流5小时， 蒸发溶剂。将残留物溶于氯仿，用水洗涤。该有机层用硫酸镁干燥， 浓缩，残留物(1.6g)经硅胶(30g)柱层析提纯，用甲苯和乙酸乙酯 (20∶1)混合液洗脱，得到1-(4-氟苯基)-3-[4-(甲硫基) 苯基]-吡唑-5-羧酸乙酯(0.11g)。\nmp:100-104℃\nIR(液体石蜡)：1730,1600,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.29(3H,t,J=7Hz),2.51(3H,s),\n    4.27(2H,q,J=7Hz),7.1-7.9(9H,m)\nMass(m/z):356(M+)\n此外，用相同溶液洗脱的第二馏份经真空浓缩，得到浅棕色晶体 1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯 (1.1g)。\nmp:100-102℃\nIR(液体石蜡)：1710,1600,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.42(3H,t,J=7Hz),2.48(3H,s),\n    4.45(2H,q,J=7Hz),7.0-7.4(9H,m)\nMass(m/z):356(M+) 实施例2\n在70℃下，将1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]- 吡唑-3-羧酸乙酯(0.95g)和30％过氧化氢溶液(0.79ml)的乙酸 (9.5ml)溶液搅拌3小时，在冰水浴中冷却该混合液，滤出沉淀物，用 乙醇洗涤，得到无色晶体1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基) 苯基]吡唑-3-羧酸乙酯(0.94g)。\nmp:210-212℃\nIR(液体石蜡)：1715,1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):1.32(3H,t,J=7Hz),\n    3.25(3H,s),4.35(2H,q,J=7Hz),\n    7.3-7.6(7H,m),7.92(2H,d,J=8.5Hz)\nMass(m/z):338(M+) 实施例3\n室温下，将1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-羧酸乙酯(4.4g)和4N氢氧化钠(5.7ml)的四氢呋喃(20ml)、乙 醇(10ml)和二噁烷(20ml)溶液搅拌过夜，加入水(50ml)，用盐酸酸化 该混合液，滤出沉淀物，用水洗涤，得到无色晶体1-(4-氟苯基) -5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-羧酸(4.1g)。\nmp:232-234℃    \nIR(液体石蜡)：1695,1600,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),7.2-7.6(7H,m),\n7.92(2H,d,J=8.3Hz),13.1(1H,s)\nMass(m/z):360(M+) 实施例4\n室温下，将1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-羧酸(1.1g)和五氯化磷(0.67g)的甲苯(16ml)混合物和四氢呋 喃(9ml)搅拌2小时，滤出不溶物，浓缩滤液，得到油状1-(4-氟苯 基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-碳酰氯(1.37g)。\nIR(膜)：1760,1605,1510cm-1\n将25％甲胺水溶液(2ml)，冰水(5ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物 加到上述酰基氯中，该混合物搅拌过夜，滤出沉淀物，用乙酸乙酯提 取滤液，该提取液用水洗涤，干燥，浓缩。合并残留物(0.21g)和沉 淀物(0.83g)，用乙酸乙酯和乙醇的混合物重结晶，得到无色晶体1- (4-氟苯基)-N-甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3- 甲酰胺(1.0g)。\nmp:271-273℃\nIR(液体石蜡)：3400,1660,1605,1550,1535,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.78(3H,d,J=4.6Hz),3.25(3H,         s),7.16(1H,s),7.3-7.6(6H,m),7.91(2H,d,         J=8.3Hz),8.35(1H,q,J=4.6Hz)\nMass(m/z):373(M+)\n按实施例4的类似方法可制得下述化合物(实施例5-1至5-12) 实施例5 1)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酰 胺\nmp:215-217℃\nIR(液体石蜡)：3470,3200,1680,1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),7.16(1H,s),         7.2-7.6(7H,m),7.77(1H,s),7.91(2H,d,\n    J=8.5Hz)\nMass(m/z):359(M+),341 2)1-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基] 吡唑-5-甲酰胺\nmp:192-193℃\nIR(液体石蜡)：1640,1605,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.95(3H,s),2.96(3H,s),\n    3.27(3H,s),7.3-8.3(9H,m)\nMass(m/z):387(M+) 3)1-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-5-甲酰 胺\nmp:270-271℃\nIR(液体石蜡)：3380,3200,1670,1625,1605,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.26(3H,s),7.2-8.2(11H,m)\nMass(m/z):359(M+) 4)5-[3,5-二叔丁基-4-羟苯基]-1-(4-氟苯基)吡唑-3 -甲酰胺\nmp:247-249℃\nIR(液体石蜡)：3650,3500,3350,1660,1510 cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):1.26(18H,s),6.96(3H,s),\n                7.2-7.7(6H,m)\nMass(m/z):409(M+) 5)N-苯基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3 -甲酰胺\nmp:200-205℃(dec.)\nIR(液体石蜡)：3400,1680,1595,1530,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.46(3H,s),7.0-7.6(12H,m),\n    7.83(2H,d,J=8Hz),10.19(1H,s)\nMass(m/z):409(M+) 6)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(1-吡咯 烷基羰基)吡唑\nmp:139-140℃\nIR(液体石蜡)：1615,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.8-2.1(4H,m),2.48(3H,s),\n    3.70(2H,t,J=6Hz),3.98(2H,t,J=6Hz),\n   6.9-7.4(9H,m)\nMass(m/z):381(M+) 7)N-环丙基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑 -3-甲酰胺\nmp:147-148℃\nIR(液体石蜡)：3360,1675,1600,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):0.6-0.9 (4H,m),2.48(3H,s),\n    2.8-3.0(1H,m),7.0-7.4(9H,m)\nMass(m/z):367(M+) 8)1-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-5-[4- (甲磺酰基)苯基]吡唑\nmp:170-173℃\nIR(液体石蜡)：1620,1520,1500cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.34(3H,s),2.4-2.6(4H,m),\n    3.08(3H,s),3.8-4.2(4H,m),6.9-7.5(7H,m),\n    7.91(2H,d,J=8Hz)\nMass(m/z):442(M+) 9)N-羟基-N-甲基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基) 苯基]吡唑-3-甲酰胺\nmp:185-188℃(dec.)    \nIR(液体石蜡)：1630,1605,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):3.09(3H,s),3.86(3H,s),\n    7.0-7.5(7H,m),7.91(2H,d,J=8Hz)\nMass(m/z):389(M+) 10)N-{1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡 唑基羰基}甘氨酸\nmp:258-260℃(dec.)    \nIR(液体石蜡)：3420,1720,1645,1560,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),3.89(2H,d,\n    J=6Hz),7.20(1H,s),7.3-7.6(6H,m),\n    7.92(2H,d,J=8Hz),8.50(1H,t,J=6Hz)\nMass(m/z):417(M+) 11)N-甲基-1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4-甲磺酰 基)苯基]吡唑-3-甲酰胺\nIR(液体石蜡)：3350,1660,1605,1550,1515cm-1\nMass(m/z):412(M+) 12)N,N-二甲基-1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4-(甲 磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酰胺\nMass(m/z):426(M+) 实施例6\n在50℃下，将1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基] 吡唑-3-甲酰胺(2.7g)和甲磺酰氯(3.4ml)混合物的吡啶(25ml)溶液 搅拌6小时，蒸发溶剂后，将乙酸乙酯和水加到残留物中，滤出沉淀物， 用水和乙酸乙酯洗涤，分离滤液，该有机层用稀盐酸洗涤，干燥，浓 缩至干。合并残留物和沉淀物，用乙醇和乙酸乙酯混合物重结晶，得 到无色晶体1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酸基)苯基]吡唑- 3-腈(2.4g)。\nmp:194-196℃\nIR(液体石蜡)：2240,1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),7.3-7.6(7H,m),\n                7.95(2H,d,J=6.7Hz)\nMass(m/z):341(M+)\n按实施例3的类似方法可制得下述化合物(实施例7-1至7-4)。 实施例7 1)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸\nIR(液体石蜡)：3500,1695,1600,1515cm-1 2)1-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-5-羧酸\nmp:259-260℃(dec.)\nIR(液体石蜡)：1705,1605,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.26(3H,s),7.3-8.3(9H,m)\nMass(m/z):360(M+) 3)5-[3,5-二叔丁基-4-羟苯基]-1-(4-氟苯基)吡唑-3 羧酸\nmp:239-242℃\nIR(液体石蜡)：3550,1690,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):1.25(18H,s),6.96(2H,s),\n7.03(1H,s),7.25-7.45(4H,m)\nMass(m/z):410(M+),395 4)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基] 吡唑-3-羧酸\nIR(液体石蜡)：1720,1665,1605,1520cm-1\nMass(m/z):399(M+)     实施例8\n将1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧 酸(3g)和1,1′-羰基-二咪唑(1.6g)的四氢呋喃(39ml)溶液回流1小时， 加入二甲胺盐酸化物(1.04g)和碳酸钾(1.33g)，搅拌所得混合物，并 且回流3小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、碳酸氢钠水溶 液、稀盐酸和水洗涤，干燥，浓缩，得到浅棕色油状的1-(4-氟苯 基)-N,N-二甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酰胺 (2.6g)。\nIR(膜):1620,1510cm-1 实施例9\n室温下，将1-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-5-[4-(甲硫 基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(1g)和间氯过苯酸(1.8g)的二氯甲烷 (17ml)溶液搅拌过夜，滤出不溶物，该滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤， 干燥，浓缩至干。该残留物(1.4g)经硅胶(30g)柱层析提纯，用氯仿 和甲醇(20∶1)的混合液洗脱，所得油(1.0g)用醚结晶，得到无色晶体 N,N-二甲基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-甲酰胺(0.69g)。\nmp:171-173℃\nIR(液体石蜡)：1620,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.02(3H,s),3.25(3H,s),\n    3.32(3H,s),7.08(1H,s),7.2-8.0(8H,m)\nMass(m/z):387(M+) 实施例10\n将1-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-5-[4-(甲硫基)苯基] 吡唑-3-甲酰胺(1.6g)和氢化铝锂(0.34g)的醚(8.5ml)和苯(13ml) 溶液搅拌并回流2小时，滴入4N氢氧化钠(10ml)，再加入乙酸乙酯 (20ml)，滤出不溶物，分离滤液，该有机层用水洗涤，干燥和浓缩。 残留物(1.2g)经硅胶(30g)柱层析提纯，用乙酸乙酯和甲醇(5∶1)的混 合液洗脱，得到浅棕色油状的3-(N,N-二甲氨基甲基)-1-(4- 氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(0.69g)。\nIR(液体石蜡)：2820,2770,1600,1560,1510cm-1\nMass(m/z):341(M+),298\n按实施例9的类似方法可制得下述化合物(实施例11-1至11-3)。 实施例11 1)3-(N,N-二甲氨基甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲 磺酰基)苯基]吡唑盐酸化物\nmp:157-160℃(dec.)\nIR(液体石蜡)：3350,2580,1600,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),3.54(6H,s),\n    4.99(2H,s),7.07(1H,s),7.2-8.0(8H,m),\n    12.9(1H,s)\nMass(m/z):373(M+),330 2)1-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-5-羧酸 乙酯\nmp:203-205℃    \nIR(液体石蜡)：1725,1605,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):1.21(3H,t,J=7Hz),3.27(3H,\n    s),4.23(2H,q,J=7Hz),7.3-8.3(9H,m)\nMass(m/z):388(M+) 3)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲 基)吡唑\nmp:210-212℃\nIR(液体石蜡)：3150,1605,1520,1505cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.26(3H,s),7.3-7.6(7H,m),\n                7.96(2H,d,J=8.3Hz)\nMass(m/z):384(M+) 实施例12\n将1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3- 羧酸(6.4g)和亚硫酰氯(30ml)的四氢呋喃(60ml)混合物回流1小时， 减压浓缩，得到1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-碳酰氯。\n充氮下，将丙二酸二乙酯(3.46g)和乙醇(1.96ml)的乙醚(19.6ml) 溶液滴入经过搅拌的镁(518mg)、乙醇(0.785ml)的四氯化碳1.18ml) 的乙醚(19.6ml)溶液中，所得混合液于室温搅拌100分钟，并且回流 25分钟。将上述酰基氯的四氢呋喃(24ml)溶液分批加到该混合液中， 室温下再搅拌85分钟，并且回流70分钟。将反应混合物倒入10％硫酸 (160ml)中，用乙酸乙酯提取，该提取液用水洗涤，硫酸镁干燥，减 压蒸发溶剂，得到3-双(乙氧基羰基)乙酰基-1-(4-氟苯基) -5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑。\n将硫酸(3.9ml)、乙酸(23.6ml)和水(19.6ml)的混合液加到3-双 (乙氧基羰基)乙酰基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基) 苯基]吡唑中，该混合物回流5小时，浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯， 该溶液用水洗涤，干燥和浓缩。该残留物经硅胶(150g)柱层析提纯， 用氯仿和乙酸乙酯(3∶1)的混合液洗脱，得到浅棕色晶体3-乙酰基- 1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑(4.2g)。\nmp:207-209℃\nIR(液体石蜡)：1690,1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.57(3H,s),3.25(3H,s),      \n                7.2-8.0(9H,m)\nMass(m/z):358(M+) 实施例13\n室温下，将3-乙酰基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰 基)苯基]吡唑(1.1g)、硝酸铊(Ⅲ)三水合物(1.6g)和过氯酸(70％, 3.3ml)的甲醇(16ml)和二噁烷(8ml)溶液搅拌过夜，滤出不溶物，该 滤液用氯仿稀释，用水洗涤，干燥和浓缩。该残留物(1.6g)经硅胶 (100g)柱层析提纯，用甲苯和乙酸乙酯(2∶1)混合液洗脱，得到浅棕 色晶体1-(4-氟苯基)-3-(甲氧基乙酰基)-5-[4-(甲磺 酰基)苯基]吡唑(0.13g)。\nmp:151-154℃\nIR(液体石蜡)：1705,1600,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),3.39(3H,s),\n    4.81(2H,s),7.2-8.0(9H,m)\nMass(m/z):352(M+)\n按实施例1的类似方法可制得下述化合物(实施例14-1至14- 26)。 实施例14 1)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲 基)吡唑\nIR(膜)：1605,1515,1500cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.48(3H,s),6.72(1H,s),\n              7.0-7.4(8H,m) 2)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-吡啶基)吡唑-3-羧酸乙 酯盐酸化物\nmp:181-186℃\nIR(液体石蜡)：1720,1630,1600,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):1.34(3H,t,J=7Hz),2.51(3H,\n    s),4.37(2H,q,J=7Hz),7.21(1H,s),\n    7.33(4H,s),7.72(2H,d,J=5Hz),\n    8.85(2H,d,J=5Hz)\nMass(m/z):339(M+) 3)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-羧酸乙酯\nIR(液体石蜡)：1725,1600,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.39(3H,t,J=7Hz),2.42(3H,s),\n    4.42(2H,q,J=7Hz),6.9-7.6(9H,m) 4)1-(2,4-二氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧 酯乙酯\nIR(液体石蜡)：1720,1605,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.40(3H,t,J=7Hz),2.42(3H,s),\n    4.43(2H,q,J=7Hz),6.7-7.8(8H,m) 5)1-(3-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙 酯\nIR(液体石蜡)：1720,1605,1490cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.42(3H,t,J=7Hz),2.44(3H,s),\n4.42(2H,q,J=7Hz),6.9-7.5(9H,m) 6)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-苯基吡唑-3-羧酸乙酯\nIR(液体石蜡)：1705,1600,1560,1500cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.40(3H,t,J=7Hz),2.45(3H,s),\n    4.42(2H,q,J=7Hz),6.9-7.5(10H,m) 7)1-(4-甲氧苯基)-5[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙 酯\nIR(液体石蜡)：1720,1605,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.42(3H,t,J=7Hz),2.47(3H,s),\n    3.86(3H,s),4.45(2H,q,J=7Hz),6.8-7.4\n   (9H,m) 8)1-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸 乙酯    IR(液体石蜡)：1720,1605,1520cm-1\n    NMR(CDCl3,δ):1.42(3H,t,J=7Hz),2.37(3H,s),\n       2.47(3H,s),4.45(2H,q,J=7Hz),7.00(1H,s),\n       7.0-7.4(8H,m) 9)5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙 酯\nmp:95-96.5℃    \nIR(液体石蜡)：1710,1610,1545,1495cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.42(3H,t,J=7Hz),2.49(3H,s),\n    4.45-(2H,q,J=7Hz),6.9-7.3(9H,m)\nMass(m/z):356(M+) 10)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-羧 酸乙酯\nmp:157-159℃\nIR(液体石蜡)：1695,1655,1590,1510cm-1\nMass(m/z):383(M+) 11)1-(4-氟苯基)-5-[5-(甲硫基)-2-噻嗯基]吡唑-3 -羧酯乙酯 IR(膜)：1720,1600,1510cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.39(3H,t,J=7Hz),2.44(3H,s),\n4.42(2H,q,J=7Hz),6.6-7.4(7H,m) 12)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲酰氨基)苯基]吡唑-3-羧 酸乙酯\nmp:184-188℃    \nIR(液体石蜡)：3300,1730,1720,1690,1600,1510cm-1\nMass(m/z):353(M+) 13)5-[5-(甲硫基)-2-噻嗯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑 -3-羧酸乙酯\nIR(膜)：1725,1600,1525,1500cm-1 14)1-(4-硝基苯基)-5-(4-甲苯基)吡唑-3-羧酸乙酯\nmp:147-149℃\nIR(液体石蜡)：1715,1595,1525,1500cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.43(3H,t,J=7Hz),2.39(3H,s),\n4.43(2H,q,J=7Hz),6.9-8.3(9H,m)\nMass(m/z):351(M+) 15)5-(4-甲氧苯基)-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯\nmp:161-162℃\nIR(液体石蜡)：1710,1615,1595,1525,1500cm-1\nMass(m/z):367(M+) 16)5-(4-乙酰苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-羧酸乙酯\nmp:220-222℃\nIR(液体石蜡)：1710,1610,1510cm-1\nMass(m/z):352(M+) 17)5-[3,5-二叔丁基-4-羟苯基]-1-(4-氟苯基)吡唑-3 -羧酸乙酯    \nmp:173-174℃\nIR(液体石蜡)：3550,1730,1605,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):1.25(18H,s),1.31(3H,t,\n    J=8Hz),4.32(2H,q,J=8Hz),6.96(2H,s),\n    7.08(1H,s),7.2-7.5(4H,m) Mass(m/z):438(M+) 18)1-(2,5-二氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3- 羧酸乙酯\nmp:81-84℃\nIR(液体石蜡)：1730,1600,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.43(3H,t,J=7Hz),2.47(3H,s),\n    4.46(2H q,J=7Hz),7.0-7.4(8H,m)\nMass(m/z):374(M+) 19)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(2-硝基苯基)吡唑-3-羧 酸乙酯\nmp:155-157℃    \nIR(液体石蜡)：1715,1605,1535cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.41(3H,t,J=7Hz),2.45(3H,s),\n    4.44(2H,q,J=7Hz),7.0-8.1(9H,m)\nMass(m/z):383(M+) 20)1-(4-氟-2-硝基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑 -3-羧酸乙酯\nIR(膜)：1725,1590,1545,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.41(3H,t,J=7Hz),2.46(3H,s),\n    4.36-(2H,q,J=7Hz),6.9-8.0(8H,m)\nMass(m/z):401(M+)     21)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)-3-三氟甲 基)吡唑\nmp:163-164℃\nIR(液体石蜡)：1600,1525cm-1 22)3-(氟甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基] 吡唑    \nIR(膜)：1600,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.44(3H,s),5.14(1R,s),\n    5.67(1H,s),6.53(1H,s),6.8-7.3(8H,m)\nMass(m/z):316(M+) 23)3-(氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯 基)吡唑\nmp:165-167℃\nIR(液体石蜡)：1600,1520,1500cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.50(3H,s),5.36(1H,s),\n    5.60(1H,s),6.64(1H,s),7.1-8.3(8H,m)\nMass(m/z):343(M+) 24)3-(二氟甲基)-1-(4-硝基苯基)-5-[4-(甲硫基) 苯基]吡唑\nmp:124-123℃\nIR(液体石蜡)：1600,1520cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.50(3H,s),6.5-8.5(10H,m)\n    Mass(m/z):361(M+) 25)3-(二氟甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯 基]吡唑\nmp:70-71℃    \nIR(液体石蜡)：1600,1520cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.48(3H,s),6.7-7.4(10H,m)\nMass(m/z):334(M+) 26)1-(2-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸 乙酯\nmp:119-120℃    \nIR(液体石蜡)：1715,1605cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.42(3H,t,J=7Hz),2.45(3H,s),\n    4.45(2H,q,J=7Hz),7.0-7.6(9H,m)\nMass(m/z):372(M+),344\n按实施例6的类似方法可制得下述化合物(实施例15-1至15- 29)。 实施例15 1)1-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-腈\nmp:200-202℃    \nIR(液体石蜡)：2240,1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.28(3H,s),7.4-8.3(9H,m),\nMass(m/z):341(M+) 2)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈\nmp:106-107℃        \nIR(液体石蜡)：2250,1600,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.48(3H,s),6.84(1H,s),\n    7.0-7.4(8H,m)\nMass(m/z):309(M+) 3)5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(4-吡啶基)吡唑-3-腈\nmp:194-195℃\nIR(液体石蜡)：2250,1585,1500cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.27(3H,s),7.3-8.1(7H,m),\n    8.70(2H,d,J=5Hz)\nMass(m/z):324(M+) 4)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-吡啶基)吡唑-3-腈盐酸 化物\nmp:185-188℃    \nIR(液体石蜡)：2350,2250,2120,2020,1630,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.50(3H,s),7.1-7.6(7H,m),\n                8.75(2H,d,J=6Hz)\nMass(m/z):292(M+) 5)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-腈\nmp:147-148℃\nIR(液体石蜡)：2250,1600,1500cm-1\nNMR(CDCl3,δ):3.07(3H,s),7.00(1H,s),\n              7.0-8.0(8H,m)\nMass(m/z):341(M+) 6)1-(2,4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3- 腈\nmp:129-130℃    \nIR(液体石蜡)：2250,1610,1520cm-1\nNMR(CDCl3,δ):3.08(3H,s),6.8-8.0(8H,m)\nMass(m/z):359(M+) 7)1-(3-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-腈\nmp:167-168℃\nIR(液体石蜡)：2250,1600,1495cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.26(3H,s),7.2-8.0(9H,m)\nMass(m/z):341(M+) 8)5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基吡唑-3-腈\nmp:179-180℃\nIR(液体石蜡)：2250,1600,1500cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),7.3-8.0(10H,m)\nMass(m/z):323(M+) 9)1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-腈\nmp:153-154℃\nIR(液体石蜡)：2250,1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),3.80(3H,s),\n                7.0-8.0(9H,m)\nMass(m/z):353(M+) 10)1-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3- 腈\nmp:210-211℃        \nIR(液体石蜡)：2250,1600,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2,41(3H,s),3.08(3H,s),\n              6.96(1H,s),7.1-8.0(8H,m) 11)5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈\nmp:82-83℃\nIR(液体石蜡)：2250,1610,1545,1500cm-1\nMass(m/z):309(M+) 12)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)苯基]吡唑 -3-腈\nmp:165-166℃\nIR(液体石蜡)：2250,1600,1520,1480cm-1\nMass(m/z):336(M+) 13)1-(4-氟苯基)-5-[5-(甲硫基)-2-噻嗯基]吡唑-3 -腈 IR(膜)：2250,1600,1510cm-1 14)5-[5-(甲硫基)-2-噻嗯基]-1-(4-(硝基苯基)吡 唑-3-腈\nIR (膜)：2250,1600,1525,1500cm-1 15)1-(4-氟苯基)-5-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]吡唑-3 -腈\nmp:147-148℃    \nIR(液体石蜡)：2250,1675,1615,1510cm-1\n(DMSO-d6,δ):3.19(3H,s),7.2-7.7(9H,m),\n             8.64(1H,s)\nMass(m/z):320 16)5-[4-(乙酰胺基)苯基]-1-(4-氟苯基)吡唑-3-腈\nmp:96-98℃\nIR(液体石蜡)：3340,2250,1670,1600,1535,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.04(3H,s),7.1-7.6(9H,m),\n                10.10(1H,s)\nMass(m/z):320(M+) 17)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-(4-甲苯基)吡唑-3 -腈\nIR(膜)：2250,1680,1610,1515cm-1    \nNMR(CDCl3,δ):2.38(3H,s),3.33(3H,s),\n              6.8-7.4(9H,m),8.55(1H,s) 18)1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧苯基)吡唑-3-腈\nmp:122-123℃\nIR(液体石蜡)：2250,1610,1500cm-1\nNMR(CDCl3,δ):3.82(3H,s),6.8-7.4(9H,m)\nMass(m/z):293(M+) 19)5-(4-甲氧苯基)-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-腈\nmp:125-126℃\nIR(液体石蜡)：2250,1615,1600,1520,1500cm-1\nMass(m/z):320(M+)     20)1,5-双(4-甲氧苯基)吡唑-3-腈\nmp:79-80℃    \nIR(液体石蜡)：2250,1610,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):3.81(3H,s),3.83(3H,s),\n              6.7-7.3(9H,m)\nMass(m/z):305(M+) 21)5-(4-氰基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-腈\nmp:154-156℃\nIR(液体石蜡)：2250,2230,1615,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):6.96(1H,s),7.0-7.7(8H,m)\nMass(m/z):288(M+) 22)5-[3,5-二叔丁基-4-羟苯基]-1-(4-氟苯基)吡唑- 3-腈\nmp:189-190℃\nIR(液体石蜡)：3600,2250,1600,1500cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):1.24(18H,s),6.96(2H,s),\n                7.3-7.5(5H,m)\nMass(m/z):391(M+),376 23)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈\nmp:76-77℃\nIR(液体石蜡)：2250,1600,1505cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.46(3H,s),6.87(1H,s),\n              7.0-7.0(8H,m)\nMass(m/z):309(M+) 24)1-(2,4-二氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3- 腈\nmp:74-75℃\nIR(液体石蜡)：2250,1600,1520cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.47(3H,s),6.8-7.6(8H,m)\nMass(m/z):327(M+) 25)1-(2,5-二氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3- 腈\nIR(膜)：2250,1625,1600,1510cm-1 26)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基] 吡唑-3-腈\nmp:132-134℃\nIR(液体石蜡)：2250,1670,1600,1515cm-1\nMass(m/z):348(M+) 27)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(2-硝基苯基)吡唑-3-腈\nIR(膜)：2250,1605,1535cm-1 28)1-(4-氟-2-硝基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑 -3-腈\nIR(膜)：2250,1590,1550,1510cm-1 29)1-(2-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈\nmp:124-125℃\nIR(液体石蜡)：2250,1600cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.45(3H,s),6.88(1H,s),\n              7.0-7.5(8H,m)\nMass(m/z):325(M+) 实施例16\n室温下，将1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑 -3-胺(3g)，氯化铜(1.6g)和亚硝酸叔丁酯(1.14g)的乙腈(50ml)和 二噁烷(20ml)混合物搅拌4小时，滤出不溶物，将乙酸乙酯和水加入 滤液中，分离有机层，用稀盐酸洗涤，干燥，浓缩。该油性残留物 (3.8g)经硅胶(40g)柱层析提纯，用甲苯和乙酸乙酯(10∶1)的混合液 洗脱，得到棕色油状的1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基] 吡唑(1.4g)。\nIR(膜)：1600,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.48(3H,s),6.48(1H,d,\n    J=1.8Hz),6.9-7.4(8H,m),7.70(1H,d,J=1.8Hz)\nMass(m/z):284(M+)\n按实施例2的类似方法可制得下述化合物(实施例17-1至17- 30)。 实施例17 1)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑\n:110-112℃\nIR(液体石蜡)：1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),6.83(1H,d,\n                J=1.9Hz),7.2-8.0(9H,m)\nMass(m/z):316(M+) 2)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-腈\nmp:197℃\nIR(液体石蜡)：2240,1600,1515cm-1 3)5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(4-吡啶基)吡唑-3-羧酸 乙酯\nmp:195-199℃\nIR(液体石蜡)：1715,1585,1500cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):1.33(3H,t,J=7Hz),3.28(3H,\n    s),4.37(2H,q,J=7Hz),7.2-7.4(3H,m),\n    7.62(2H,d,J=8.5Hz),7.97(2H,d,J=8.5Hz),\n    8.68(2H,broads)\nMass(m/z):371(M+) 4)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-羧酸 乙酯\nmp:165-167℃    \nIR(液体石蜡)：1725,1600,1500cm-1\nNMR(CDC13,δ):1.43(3H,t,J=7Hz),3.06(3H,s),\n    4.47(2H,q,J=7Hz),7.0-7.9(9H,m)\nMass(m/z):388(M+),316 5)1-(2,4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3- 羧酸乙酯\nmp:184-185℃\nIR(液体石蜡)：1730,1605,1520cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.40(3H,t,J=7Hz),3.07(3H,s),\n    4.47(2H,q,J=7Hz),6.8-8.0(8H,m)\nMass(m/z):406(M+) 6)1-(3-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-羧酸 乙酯\nmp:110-112℃\nIR(液体石蜡)：1720,1605,1490cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.43(3H,t,J=7Hz),3.09(3H,s),\n    4.47(2H,q,J=7Hz),7.0-8.1(1H,m)\nMass(m/z):388(M+) 7)5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基吡唑-3-羧酸乙酯\nIR(膜)：1720,1600,1500cm-1 8)1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-羧 酸乙酯\nmp:122-125℃\nIR(液体石蜡)：1715,1610,1590,1515cm-1\nMass(m/z):400(M+) 9)1-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-羧 酸乙酯\nmp:149-151℃    \nIR(液体石蜡)：1720,1600,1520cm-1\nMass(m/z):384(M+) 10)5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑-3- 腈\nmp:199-200℃\nIR(液体石蜡)：2250,1600,1530,1500cm-1\nMass(m/z):368(M+) 11)1-(4-氟苯基)-5-[5-(甲磺酰基)-2-噻嗯基]吡唑 -3-腈\nmp:131-132℃\nIR(液体石蜡)：2250,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.35(3H,s),7.3-7.8(7H,m)\nMass(m/z):347(M+) 12)5-[5-(甲磺酰基)-2-噻嗯基]-1-(4-(硝基苯基) 吡唑-3-腈\nmp:98-106℃\nIR(液体石蜡)：2250,1615,1595,1530cm-1\nMass(m/z):374(M+) 13)1-(2,5-二氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3 -腈\nmp:139-140℃\nIR(液体石蜡)：2250,1620,1605,1505cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.26(3H,s),7.4-8.0(8H,m)\nMass(m/z):359(M+) 14)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基] 吡唑-3-腈\nmp:170-173℃\nIR(液体石蜡)：2250,1610,1520cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.23(3H,s),3.26(3H,s),\n    7.4-8.0(9H,m),8.68(1H,s)\nMass(m/z):380(M+) 15)5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(2-硝基苯基)吡唑-3- 腈\nmp:123-125℃\nIR(液体石蜡)：2250,1605,1535cm-1\nMass(m/z):368(M+) 16)1-(4-氟-2-硝基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-腈\nmp:191-193℃    \nIR(液体石蜡)：2250,1600,1545,1510cm-1\nMass(m/z):386(M+) 17)5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(4-硝基苯基)-3-(三 氟甲基)吡唑\nmp:163-164℃\nIR(液体石蜡)：1600,1535cm-1\nMass(m/z):411(M+) 18)3-溴-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑\nmp:185-186℃\nIR(液体石蜡)：1600,1515cm-1\n(DMSO-d6,δ):3.24(3H,s),7.03(1H,s),\n             7.2-8.0(8H,m)\nMass(m/z):396,394 19)N-环丙基-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基] 吡唑-3-甲酰胺\nmp:185-186℃\nIR(液体石蜡)：3350,1660,1605,1545,1535,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):0.6-1.0(4H,m),2.8-3.0(1H,m),\n    3.08(3H,s),7.0-7.5(8H,m),7.90(2H,d,\n    J=8Hz)\nMass(m/z):399(M+) 20)5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-[4-硝基苯基]吡唑-3- 羧酸乙酯\nmp:209-210℃\nIR(液体石蜡)：1710,1600,1525cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):1.33(3H,t,J=7Hz),3.26(3H,\n    s),4.37(2H,q,J=7Hz),7.36(1H,s),\n    7.5-8.4(8H,m)\nMass(m/z):415(M+) 21)3-(氟甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯 基]吡唑\nmp:166-167℃\nIR(液体石蜡)：1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),5.35(1H,s),\n                5.59(1H,s),6.9-8.0(8H,m)\nMass(m/z):348 22)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-乙酸吡 唑基甲酯\nmp:102-103℃\nIR(液体石蜡)：1740,1720,1600,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.14(3H,s),3.07(3H,s),\n    5.10(2H,s),6.66(1H,s),7.0-8.0(8H,m)\nMass(m/z):388(M+),345 23)3-(氯甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯 基]吡唑\nmp:155-156℃\nIR(液体石蜡)：1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),4.82(2H,s),\n    6.91(1H,s),7.2-8.0(8H,m)\nMass(m/z):364(M+) 24)3-(氟甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(4-硝基 苯基)吡唑\nmp:152-153℃    \nIR(液体石蜡)：1600,1525cm-1\nMass(m/z):375(M+) 25)3-(二氟苯基)-1-[4-(甲氨基)苯基]-5-[4-(甲 磺酰基)苯基]吡唑\nmp:175-176℃\nIR(液体石蜡)：3430,1615,1540cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.72(3H,s),3.07(3H,s),\n              3.97(1H,s),6.5-8.1(10H,m)\nMass(m/z):377(M+) 26)3-(二氟甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基) 苯基]吡唑\nmp:190-191℃\nIR(液体石蜡)：1600,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):3.08(3H,s),6.5-8.0(10H,m)\nMass(m/z):366(M+) 27)4-溴-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑\nmp:169-170℃\nIR(液体石蜡)：1600,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):3.10(3H,s),7.0-8.0(9H,m)\nMass(m/z):396,394 28)N-苯基-1(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑 -3-甲酰胺\nmp:232-233℃    \nIR(液体石蜡)：3350,1680,1595,1535,1505cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.26(3H,s),7.0-8.0(14H,m),\n                10.26(1H,s)\nMass(m/z):435 29)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(1-吡 咯烷基羰基)吡唑\nmp:229-230    \nIR(液体石蜡)：1615,1515,1500cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.77-2.07(4H,m),3.00(3H,s),\n    3.67(2H,t,J=6Hz),3.97(2H,t,J=6Hz),\n    6.9-7.5(7H,m),7.87(2H,d,J=8Hz)\nMass(m/z):413(M+) 30)1-(2-氯苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-腈\nmp:151-152℃\nIR(液体石蜡)：2250,1610,1545,1490cm-1\nNMR(CDCl3,δ):3.05(3H,s),7.02(1H,s),\n              7.3-8.0(8H,m)\nMass(m/z):357(M+) 实施例18\n将1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧 酸乙酯(3.6g)和氢氧化钾(2g)的甲醇(50ml)溶液回流30分钟，蒸发溶 剂。该残留物溶于水中，用氯仿洗涤，水层被稀盐酸酸化，用乙酸乙 酯提取，提取液用水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。所得残留物用乙醇重 结晶，得到晶体1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑 -3-羧酸(2.9g)。\nmp:199-200℃\nIR(液体石蜡)：3550,3300,2500,1710,1680,1600,\n              1515cm-1\nMass(m/z):328(M+)\n按实施例18的类似方法可制得下述化合物(实施例19-1至19- 11)。 实施例19 1)5-[4-(甲磺酰基)苯基)-1-(4-吡啶基)吡唑-3-羧酸\nmp:270-271℃(分解)\nIR(液体石蜡)：1690,1610,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.28(3H,s),7.2-8.0(7H,m),\n    8.66(2H，宽带,s),13.25(1H,s)\nMass(m/z):343(M+) 2)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-吡啶基)吡唑-3-羧酸\nmp:225-227℃\nIR(液体石蜡)：3400,2400,1700,1600,1510cm-1\nMass(m/z):311(M+) 3)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-羧酸\nmp:228-229℃(分解)    \nIR(液体石蜡)：2600,1700,1600,1500cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),7.22(1H,s),\n    7.3-8.0(8H,m),13.17(1H,s)\nMass(m/z):360(M+) 4)1-(2,4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3- 羧酸\nmp:231-233℃(分解)\nIR(液体石蜡)：2600,1700,1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),7.3-8.0 (8H,m),\n                13.20(1H,s)\nMass(m/z):378(M+) 5)1-(3-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-羧酸\nIR(液体石蜡)：2630,1705,1600,1490cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.26(3H,s),7.1-8.0(9H,m)\nMass(m/z):360(M+) 6)5-[4-(甲磺酰基)苯基)-1-苯基吡唑-3-羧酸\nmp:203-205℃\nIR(液体石蜡)：2625,1700,1600,1495cm-1\nMass(m/z):342(M+) 7)1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-羧 酸\nmp:197-199℃\nIR(液体石蜡)：1700,1600,1515cm-1\nMass(m/z):372(M+) 8)1-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-羧 酸\nmp:185-187℃\nIR(液体石蜡)：2600,1700,1600,1510cm-1\nMass(m/z):356(M+) 9)5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸\nmp:176-178℃\nIR(液体石蜡)：3500,1680,1610,1545,1490cm-1\nMass(m/z):328(M+) 10)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-羧 酸\nmp:188-189℃\nIR(液体石蜡)：1690,1595,1520cm-1\nMass(m/z):355(M+) 11)1-(2,4-二氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3- 羧酸\nmp:188-190℃\nIR(液体石蜡)：3300,2500,1705,1680,1600,1520cm-1\nMass(m/z):346(M+) 实施例20\n将1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3 -羧酸乙酯(2g)和氢碘酸(57％,5ml)的乙酸(10ml)溶液回流5小时， 浓缩该反应混合物，并将该残留物置于亚硫酸氢钠水溶液中研制成粉 末，该粗品粉末经硅胶(80g)柱层析提纯，用氯仿和甲醇的混合液洗 脱，得到粉状1-(4-羟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑 -3-羧酸(0.86g)。\nmp:233-236℃(分解)\nIR(液体石蜡)：3550,3250,1700,1600,1515cm-1\nMass(m/z):358(M+) 实施例21\n将1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧 酸(13.5g)和亚硫酰氯(10ml)的二氯甲烷(30ml)溶液回流1小时，浓缩 该混合物，得到油状1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基] 吡唑-3-碳酰氯\nIR(膜)：1760,1605,1510cm-1\n在5至10℃下，将上述氯化物的四氢呋喃(50ml)溶液滴入28％氨 水和四氢呋喃(50ml)的混合物中，该混合物于室温搅拌1小时，蒸发 溶剂。该残留物用水研制，得到晶体1-(4-氟苯基)-5-[4- (甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(11.2g)。\nmp:180-181℃    \nIR(液体石蜡)：3500,3425,1670,1600,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.48(3H,s),5.70(1H,s),\n              6.87(1H,s),7.0-7.4(9H,m)\nMass(m/z):327(M+)\n按实施例21的类似方法可制得下述化合物(实施例22-1至22- 13)。 实施例22 1)5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(4-吡啶基)吡唑-3-甲酰 胺\nmp:286-288℃\nIR(液体石蜡)：3550,3300,3200,1690,1595,1500cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.28(3H,s),7.18(1H,s),\n   7.3-8.0(8H,m),8.66(2H,d,J=5Hz)\nMass(m/z):342(M+) 2)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-吡啶基)吡唑-3-甲酰胺\nmp:213-215℃\nIR(液体石蜡)：3360,3150,1680,1595cm-1 3)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酰 胺\nmp:198-199℃\nIR(液体石蜡)：3500,3150,1690,1600,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):3.06(3H,s),5.68(1H,s),\n              6.86(1H,s),7.1-7.9(9H,m)\nMass(m/z):359(M+) 4)1-(2,4-二氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3- 甲酰胺\nmp:213-214℃\nIR(液体石蜡)：3440,3150,1685,1610,1520cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),7.23(1H,s),\n                7.3-8.0(7H,m)\nMass(m/z):377(M+) 5)1-(3-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酰 胺\nmp:217-218℃\nIR(液体石蜡)：3460,3220,1680,1600,1490cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.26(3H,s),7.1-8.0(11H,m)\nMass(m/z):359 (M+) 6)5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基吡唑-3-甲酰胺\nmp:265-266℃\nIR(液体石蜡)：3475,3200,1680,1600,1495cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.24(3H,s),7.16(1H,s),\n                7.3-8.0(11H,m)\nMass(m/z):341(M+) 7)1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲 酰胺\nmp:178-179℃\nIR(液体石蜡)：3480,3310,3230,1675,1590,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.24(3H,s),3.79(3H,s),\n                6.9-8.0(11H,m)\nMass (m/z):371(M+)     8)1-(4-羟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酰 胺\nmp:269-271℃\nIR(液体石蜡)：3550,3460,3200,1680,1600,1520cm-1\nMass(m/z):357(M+) 9)1-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲 酰胺\nmp:125-130℃\nIR(液体石蜡)：3470,3200,1680,1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.35(3H,s),3.24(3H,s),\n                7.1-8.0(11H,m)\nMass(m/z):355(M+) 10)5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酰 胺\nmp:157-159℃\nIR(液体石蜡)：3460,3270,1670,1610,1595,1545,\n              1495cm-1 \nMass(m/z):327(M+) 11)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-甲 酰胺\nmp:192-194℃\nIR(液体石蜡)：3480,3150,1690,1610,1595,1520cm-1\nMass(m/z):354(M+) 12)1-(4-氟苯基)-5-(4-甲苯基)吡唑-3-甲酰胺\nmp:183-186℃\nIR(液体石蜡)：3500,3350,3300,1685,1610,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.29(3H,s),6.8-7.5(9H,m),\n                7.68(2H,s)\nMass(m/z):295(M+) 13)1-(2,4-二氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3- 甲酰胺\nmp:171-173℃\nIR(液体石蜡)：3440,3200,1665,1600,1515cm-1\nMass(m/z):345(M+) 实施例23\n在50℃下，将1-(4-羟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基] 吡唑-3-甲酰胺(1.3g)和甲磺酰氯(2.5g)的吡啶(20ml)溶液搅拌5小 时，蒸发溶剂。将稀盐酸和乙酸乙酯加到该残留物中，有机层用水洗 涤，干燥和浓缩。该残留物经硅胶(20g)柱层析提纯，用氯仿和甲醇 (20∶1)的混合液洗脱，得到晶体5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1- [4-(甲磺酰氧基)苯基]吡唑-3-腈(0.79g)。\nmp:195-196℃\nIR(液体石蜡)：2250,1600,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.10(3H,s),3.45(3H,s),\n                7.4-8.0(9H,m)\nMass(m/z):417(M+) 实施例24\n将高碘酸钠(0.7g)的水(5ml)溶液加到冰冷却的1-(4-氟苯基) -5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-腈(0.6g)的甲醇(50ml)溶液 中，所得溶液于室温搅拌8小时，滤出不溶物，滤液被浓缩，所得残 留物溶于乙酸乙酯，并且亚硫酸氢钠水溶液和水洗涤，有机层经干燥、 浓缩，得到油性残留物(0.6g)。该残留物经硅胶(13g)柱层析提纯， 用氯仿和甲醇(50∶1)的混合液洗脱，提纯的产品用己烷和乙醇的混合 物结晶，得到晶体1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲亚磺酰基)苯基] 吡唑-3-腈(0.45g)。\nmp:104-105℃\nIR(液体石蜡)：2250,1600,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.76(3H,s),6.94(1H,s),\n              7.0-7.7(8H,m)\nMass(m/z):325(M+),310     实施例25\n在50℃下，将5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]吡 唑-3-腈(0.75g)的30％过氧化氢溶液(1.4ml)的乙酸(10ml)溶液搅 拌4小时，浓缩该反应混合物，残留物用乙醇重结晶，得到晶体5-(4 -氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-腈(0.66g)。\nmp:162-163℃\nIR(液体石蜡)：3140,2250,1610,1595,1500cm-1\nNMR(CDCl3,δ):3.09(3H,s),6.89(1H,s),\n              7.0-8.0(8H,m)\nMass(m/z):341(M+) 实施26\n将5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑-3- 腈(1.1g)、铁粉(1.1g)和氯化铵(0.11g)的乙醇(20ml)和水(7ml)溶液 回流1小时，蒸发溶剂，滤出残留物，用水洗涤并溶于热的乙酸乙酯 中，过滤该溶液后浓缩所得残留物用乙酸乙酯重结晶，得到晶体1- (4-氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-腈(0.83g)。\nmp:228-229℃\nIR(液体石蜡)：3480,3400,3150,2250,1645,1605,\n              1520cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.25(3H,s),5.57(2H,s),\n                6.5-8.0(9H,m)\nMass(m/z):338(M+) 实施例27\n室温下，将1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-胺(0.7g)和乙酐(0.22ml)的二氯甲烷(15ml)溶液搅拌3小时， 浓缩。残留物经硅胶(15g)柱层析提纯，用甲苯和乙酸乙酯(2∶1)的混 合液洗脱，所需产品(0.63g)用乙醇重结晶，得到浅棕色晶体N-{1- (4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡唑]乙酰胺(0.52g)。\nmp:203-205℃\nIR(液体石蜡)：3350,1690,1580,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.05(3H,s),3.21(3H,s),\n   6.98(1H,s),7.2-7.6(6H,m),7.89(2H,d,\n   J=8Hz),10.72(1H,s)\nMass(m/z):373(M+),331 实施例28\n在-20℃下，将氯甲酸甲酯(0.163ml)的乙腈(0.7ml)溶液滴入搅 拌着的1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3- 胺(0.7g)和吡啶(0.171ml)的乙腈(6ml)和四氢呋喃(7ml)溶液中，该 混合物于5℃下搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥、浓缩， 残留物(0.9g)用氯仿和乙醇的混合物重结晶，得到浅棕色晶体N-{1 -(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡唑基}氨基甲酸 甲酯(0.51g)。\nmp:225-227℃\nIR(液体石蜡)：3320,1730,1585,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.16(3H,s),3.62(3H,s),\n    6.73(1H,s),7.1-7.5(6H,m),7.84(2H,d,\n    J=8Hz),10.22(1H,s)\nMass(m/z):389(M+),357 实施例29\n室温下，将1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-胺(0.8g)和甲磺酰氯(0.224ml)的吡啶(8ml)溶液搅拌2小时， 蒸发吡啶。残留物溶解于乙酸乙酯中，用水和稀盐酸洗涤，干燥，浓 缩。残留油(1.1g)经硅胶(20g)柱层析提纯，用甲苯和乙酸乙酯(2∶1) 的混合液洗脱，产物(0.74g)用乙醇重结晶，得到浅棕色晶体N-{1- (4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡唑基}甲磺酰胺 (0.62g)。\nmp:186-187℃\nIR(液体石蜡)：3150,1555,1520cm-1\nNMR(DMOS-d6,δ):3.17(3H,s),3.24(3H,s),\n    6.55(1H,s),7.2-7.6(6H,m),7.91(2H,d,\n    J=8.5Hz),10.37(1H,s)\nMass(m/z):409(M+) 实施例30\n将1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3- 腈(0.7g)和甲酸(1ml)的甲醛水(37％,5ml)溶液回流30分钟，加入 氯仿，该混合物用水洗涤，干燥、浓缩。残留油经硅胶柱层析提纯， 用乙酸乙酯和甲苯(2∶1)的混合液洗脱，所得产物用乙酸乙酯重结晶， 得到晶体1-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯 基]吡唑-3-腈(0.46g)。\nmp:171-172℃\nIR(液体石蜡)：2240,1610,1530cm-1\nMass(m/z):366(M+) 实施例31\n室温下，将1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基] 吡唑-3-腈(1g)、甲基碘(0.42g)和碳酸钾(0.6g)的N,N-二甲基甲 酰胺(10ml)溶液搅拌1小时，倒入水中，用乙酸乙酯提取，提取液用 水洗涤，干燥、浓缩。残留油(1.2g)经硅胶(20g)柱层析提纯，用氯 仿洗脱，得到晶体1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-(4-(甲磺酰基) 苯基]吡唑-3-腈(0.31g)。\nmp:166-158℃\nIR(液体石蜡)：3450,2240,1610,1530cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.51(3H,d,J=5Hz),3.25(3H,\n    s),6.17(1H,q,J=5Hz),6.5-8.0(9H,m)\n按实施例10的类似方法可制得下述化合物(实施例32)。 实施例32\n1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基甲 胺\nIR(膜)：3400,3300,1600,1500cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.85(2H,s),2.47(3H,s),\n    3.96(2H,s),6.43(1H,s),7.0-7.4(8H,m)\nMass(m/z):313(M+)\n按实施例24的类似方法可制得下述化合物(实施例33-1至33- 7)。 实施例33 1)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲亚磺酰基)苯基]吡唑-3-腈\nmp:139-140℃\nIR(液体石蜡)：2250,1600,1500cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.73(3H,s),6.96(1H,s),\n              7.0-7.7(8H,m)\nMass(m/z):325(M+),310 2)1-(2,4-二氟苯基)-5-[4-(甲亚磺酰基)苯基]吡唑-3 -腈\nmp:136-137℃\nIR(液体石蜡)：2260,1615,1520cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.74(3H,s),6.8-7.7(8H,m)\nMass(m/z):343(M+),328 3)1-[4-(N-甲酰甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲亚磺酰基) 苯基]吡唑-3-腈\nIR(膜)：2250,1680,1610,1515cm-1 4)5-[4-(甲亚磺酰基)苯基]-1-(4-硝基苯基)-3-(三 氟甲基)吡唑\nmp:167-168℃\nIR(液体石蜡)：1600,1530,1495cm-1\nMass(m/z):395(M+) 5)3-(氟甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲亚磺酰基)苯 基]吡唑\nmp:130-131℃  \nIR(液体石蜡)：1600,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.75(3H,s),5.36(1H,s),\n    5.60(1H,s),6.69(1H,s),7.0-7.7(8H,m)\nMass(m/z):332(M+) 6)3-(氯甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲亚磺酰基)苯 基]吡唑\nmp:96-97℃\nIR(液体石蜡)：1600,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.75(3H,s),4.70(2H,s),\n              6.65(1H,s),7.0-7.7(8H,m)\nMass(m/z):348(M+) 7)3-(二氟甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲亚磺酰基) 苯基]吡唑\nmp:165-166℃\nIR(液体石蜡)：1600,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.75(3H,s),6.5-7.7(10H,m)\nMass(m/z):350(M+),335\n按实施例26的类似方法可制得下述化合物(实施例34-1至34- 13)。 实施例34 1)1-(4-氨基苯基)-5-[5-(甲磺酰基)-2-噻嗯基]吡唑 -3-腈\nmp:200-203℃\nIR(液体石蜡)：3500,3420,2250,1620,1520cm-1\nMass(m/z):344(M+) 2)1-(4-氨基苯基)-5-(4-甲苯基)吡唑-3-羧酸乙酯\nmp:174-175℃\nIR(液体石蜡)：3460,3380,1730,1700,1635,1520cm-1\nMass(m/z):321(M+) 3)1-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧苯基)吡唑-3-腈\nmp:175-177℃\nIR(液体石蜡)：3420,3350,2250,1640,1610,1520cm-1\nMass(m/z):290(M+) 4)1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸 乙酯\nmp:153-155℃\nIR(液体石蜡)：3450,3350,3230,1715,1635,1610,\n              1520cm-1\nMass(m/z):353(M+) 5)1-(2-氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-腈\nmp:191-192℃\nIR(液体石蜡)：3500,3400,2250,1635,1600,1500cm-1\nMass(m/z):338(M+) 6)1-(2-氨基-4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑 -3-腈\nmp:206-208℃    \nIR(液体石蜡)：3500,3400,2250,1630,1510cm-1\nMass(m/z):356(M+) 7)1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲 基)吡唑\nmp:112-113℃\nIR(液体石蜡)：3500,3400,1625,1600,1520,1500cm-1\nMass(m/z):349(M+) 8)1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟 甲基)吡唑\nmp:250-251℃\nIR(液体石蜡)：3500,3400,1640,1600,1520,1500cm-1\nMass(m/z):381(M+) 9)1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲亚磺酰基)苯基]-3-(三 氟甲基)吡唑\nmp:213-214℃\nIR(液体石蜡)：3500,3380,3250,1645,1610,1525,\n              1505cm-1 \nMass(m/z):365(M+) 10)1-(4-氨基苯基)-3-(甲磺酰基)-5-[4-(甲磺酰基) 苯基]吡唑\nmp:208-210℃    \nIR(液体石蜡)：3500,3400,1635,1605,1520cm-1\nMass(m/z):391(M+) 11)1-(4-氨基苯基)-3-(氟甲基)-5-[4-(甲磺酰基) 苯基]吡唑\nmp:112-116℃\nIR(液体石蜡)：3420,3240,1610,1520cm-1 12)1-(4-氨基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基) 苯基]吡唑\nIR(膜)：3500,3380,1625,1520cm-1 13)1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3- 羧酸乙酯\nmp:245-247℃\nIR(液体石蜡)：3450,3350,1740,1645,1605,1520cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):1.32(3H,t,J=7Hz),3.24(3H,s),\n    4.33(2H,q,J=7Hz),5.51(2H,s),6.5-8.0(9H,m)\nMass(m/z):385(M+)    \n按实施例27的类似方法可制得下述化合物(实施例35-1至35- 2)。 实施例35 1)5-[4-(乙酰胺基)苯基]-1-(4-氟苯基)吡唑-3-甲酰 胺\nmp:273-275℃    \nIR(液体石蜡)：3500,3200,1670,1600,1550,1510cm-1\nMass(m/z):338(M+) 2)1-[4-(乙酰胺基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-腈\nmp:206-207℃\nIR(液体石蜡)：3270,2250,1690,1670,1605,1555,\n              1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.07(3H,s),3.25(3H,s),\n                7.3-8.0(9H,m),10.21(1H,s)\nMass(m/z):380(M+),338\n按实施例29的类似方法可制得下述化合物(实施例36)。 实施例36\n1-[4-(甲磺酰氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基] 吡唑-3-腈\nmp:232-233℃\nIR(液体石蜡)：3240,2250,1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.09(3H,s),3.26(3H,s),\n                7.2-8.0(9H,m),10.17(1H,s)\nMass(m/z):416(M+) 按实施例31的类似方法可制得下述化合物(实施例37-1至37-4) 实施例37 1)1-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-[5-(甲磺酰基)-2-噻 嗯基]吡唑-3-腈\nmp:168-169℃\nIR(液体石蜡)：2250,1610,1525cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.01(6H,s),3.33(3H,s),\n                6.7-7.8(7H,m)\nMass(m/z):372(M+) 2)1-[4-(乙基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-腈\nmp:167-168℃\nIR(液体石蜡)：3400,2240,1610,1525cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.28(3H,t,J=7Hz),3.07(3H,s),\n    3.13(2H,q,J=7Hz),6.5-8.0(9H,m)\nMass(m/z):366(M+),351 3)1-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 吡-3-腈\nmp：155-156℃\nIR(液体石蜡)：2240,1610,1520cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.18(6H,t,J=7Hz),3.07(3H,s),\n    3.37(4H,q,J=7Hz),6.5-8.0(9H,m)\nMass(m/z):394(M+),379 4)3-(氟甲基)-1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺 酰基)苯基]吡吡\nmp:151-153℃\nIR(液体石蜡)：3425,1615,1535cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.85(3H,s),3.06(3H,s),3.94(1H,\n    s),5.36(1H,s),5.60(1H,s),6.5-8.0(9H,m)\nMass(m/z):359(M+) 实施例38\n在100℃下，将1-(4-氟苯基)-5-[5-(甲硫基)-2-噻 嗯基]吡唑-3-羧酸乙酯(2.1g)和甲醇钠(895mg)的甲酰胺(10ml)溶 液搅拌1小时，加入水，收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到晶 体1-(4-氟苯基)-5-[5-(甲硫基)-2-噻嗯基]吡唑-3- 甲酰胺(1.6g)。\nmp:132-140℃\nIR(液体石蜡)：3500,3 300,3200,1700,1665,1600,\n              1510cm-1\nMass(m/z):333(M+)\n按实施例38的类似方法可制得下述化合物(实施例39-1至39- 16)。 实施例39 1)5-[5-(甲硫基)-2-噻嗯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑- 3-甲酰胺\nIR(液体石蜡)：3350,3180,1675,1595,1520cm-1 2)1-(4-氟苯基)-5-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]吡唑-3- 甲酰胺\nmp:222-224℃\nIR(液体石蜡)：3500,3430,3200,1660,1615,1510cm-1\nMass(m/z):338(M+) 3)5-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-甲酰胺\nmp:195-199℃\nIR(液体石蜡)：3500,3360,3200,1675,1630,1610,\n              1510cm-1\nMass(m/z):296(M+) 4)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-(4-甲苯基)吡唑-2 -甲酰胺\nmp:202-206℃    \nIR(液体石蜡)：3400,3200,1665,1610,1520cm-1\nMass(m/z):334(M+) 5)1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺\nmp:136-142℃\nIR(液体石蜡)：3500,3350,3200,1705,1690,1665,\n              1610,1510cm-1\nMass(m/z):311(M+) 6)5-(4-甲氧苯基)-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-甲酰胺\nmp:200-202℃\nIR(液体石蜡)：3400,3170,1680,1610,1595,1520cm-1\nMass(m/z):338(M+) 7)1,5-双(4-甲氧苯基)吡唑-3-甲酰胺\nmp:130-131℃\nIR(液体石蜡)：3450,3300,3250,1675,1660,1610,\n              1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.75(3H,s),3.78(3H,s),\n                6.7-7.6(11H,m)\nMass(m/z):323(M+) 8)5-(4-乙酰苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-甲酰胺\nmp:＞300℃\nIR(液体石蜡)：3500,3420,1675,1590,1510cm-1 9)5-(4-氰基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-甲酰胺\nmp:181-185℃\nIR(液体石蜡)：3500,3350,2240,1660,1600,1510cm-1\nMass(m/z):306(M+) 10)1-(2-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酰胺\nmp:140-146℃\nIR(液体石蜡)：3400,3300,1670,1600,1500cm-1\nMass(m/z):327(M+) 11)1-(2,5-二氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3- 甲酰胺\nmp:185-187℃\nIR(液体石蜡)：3450,3300,3150,1690,1610,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.46(3H,s),7.0-7.8(10H,m)\nMass(m/z):345(M+) 12)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基] 吡唑-3-甲酰胺\nmp:183-189℃\nIR(液体石蜡)：3350,3200,1670,1655,1605,1520cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.47(3H,s),3.23(3H,s),\n                6.9-7.7(11H,m),8.65(1H,s)\nMass(m/z):366(M+) 13)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(2-硝基苯基)吡唑-3-甲 酰胺\nmp:196-199℃(dec.)\nIR(液体石蜡)：3500,3160,1690,1610,1530cm-1\nMass(m/z):354(M+) 14)1-(4-氟-2-硝基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑 -3-甲酰胺\nIR(液体石蜡)：3430,3200,1670,1590,1540,1510cm-1 15)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯 基]吡唑-3-甲酰胺\nmp:278-283℃(dec.)\nIR(液体石蜡)：3350,1665,1600,1520cm-1\nMass(m/z):398(M+) 16)1-(2-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酰胺\nmp:195-201℃\nIR(液体石蜡)：3450,3150,1690,1610,1590cm-1\nMass(m/z):343(M+) 实施例40\n将1-(4-氨基苯基)-5-[5-(甲磺酰基)-2-噻嗯基] 吡唑-3-腈(1.1g)和甲酸(5ml)的混合液回流30分钟，浓缩该混合 物，残留物用水研制，得到晶体1-[4-(甲酰氨基)苯基]-5- [5-(甲磺酰基)-2-噻嗯基]吡唑-3-腈(1.1g)。\nmp:152-158℃\nIR(液体石蜡)：3260,2250,1675,1605,1515cm-1\nMass(m/z):372(M+)\n按实施例40的类似方法可制得下述化合物(实施例41-1至41- 11)。 实施例41 1)1-[4-(甲醛氨基)苯基]-5-(4-甲苯基)吡唑-3-羧酸 乙酯\nIR(液体石蜡)：3260,1730,1690,1600,1530cm-1 2)1-[4-(甲酰氨基)苯基]-5-(4-甲氧苯基)吡唑-3-腈\nIR(膜)：3300,2250,1690,1610,1515cm-1 3)1-[4-(甲酰氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑 -3-羧酸乙酯\nmp:190-192℃\nIR(液体石蜡)：3250,1730,1690,1605,1520cm-1 4)1-[4-(甲酰氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-腈\nmp:195-197℃\nIR(液体石蜡)：3270,2240,1690,1670,1605,1550,\n              1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.26(3H,s),7.2-8.0(9H,m),\n                8.32(1H,s),10.48(1H,s)\nMass(m/z):366(M+) 5)1-[2-(甲酰氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-腈\nmp:109-118℃\nIR(液体石蜡)：3330,2250,1700,1600,1520cm-1\nMass(m/z):366(M+),338 6)1-[4-(甲酰氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3- (三氟甲基)吡唑\nmp:134-135℃\nIR(液体石蜡)：3370,1700,1605,1530cm-1\nMass(m/z):377(M+) 7)1-[4-(甲酰氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3 -(三氟甲基)吡唑\nmp:163-166℃\nIR(液体石蜡)：3270,1680,1610,1550,1520,1500cm-1\nMass(m/z):409(M+) 8)1-[4-(甲酰氨基)苯基]-5-[4-(甲亚磺酰基)苯基] -3-(三氟甲基)吡唑\nIR(膜)：3270,1690,1610,1525,1500cm-1 9)1-[4-(甲酰氨基)苯基]-3-(甲磺酰基)-5-[4-(甲 磺酰基)苯基]吡唑\nmp:193-195℃\nIR(液体石蜡)：3380,1700,1670,1605,1535cm-1\nMass(m/z):419(M+) 10)3-(二氟甲基)-1-[4-(甲酰氨基)苯基]-5-[4-(甲 硫基)苯基]吡唑\nmp:127-131℃    \nIR(液体石蜡)：3300,1680,1670,1610,1520cm-1\nMass(m/z):359(M+) 11)1-[4-(甲酰氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-羧酸乙酯\nmp:214-216℃\nIR(液体石蜡)：3270,1740,1670,1605,1555,1510cm-1\nMass(m/z):413(M+) 实施例42\n将1-[4-(甲酰氨基)苯基]-5-[5-(甲磺酰基)-2- 噻嗯基]吡唑-3-腈(1.1g)的N,N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液滴入氢 化钠(60％,118mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)悬浮液中，该混合 物于0℃搅拌30分钟，在0℃下滴入碘代甲烷(0.84g)的N,N-二甲基二 酰胺(2ml)溶液，所得混合物于0℃搅拌1小时，倒入冰冷却的稀盐酸 中，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发， 残留物用乙醇重结晶，得到晶体1-[4-(N-甲酰甲基氨基)苯基] -5-[5-(甲磺酰基)-2-噻嗯基]吡唑-3-腈(1g)。\nmp:170-173℃\nIR(液体石蜡)：2250,1675,1600,1520cm-1\nMass(m/z):386(M+)\n按实施例42的类似方法可制得下述化合物(实施例43-1至43- 12)。 实施例43 1)1-(4-氟苯基)-5-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]吡唑-3- 羧酸乙酯\nmp:118-120℃\nIR(液体石蜡)：1715,1680,1610,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.43(3H,t,J=7Hz),3.32(3H,s),\n    4.46(2H,q,J=7Hz),7.0-7.5(9H,m),8.55(1H：\n    s)\nMass(m/z):367(M+) 2)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-(4-甲苯基)吡唑-3 -羧酸乙酯\nIR(膜)：1720,1675,1610,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.39(3H,t,J=7Hz),2.32(3HS)\n    3.28(3H,s),4.42(2H,q,J=7Hz),\n    6.9-7.5(9H,m),8.42(1H,s) 3)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-(4-甲氧苯基)吡唑- 3-腈\nIR(膜)：2250,1680,1610,1515cm-1 4)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基] 吡唑-3-羧酸乙酯\nIR(膜)：1720,1680,1605,1520cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.42(3H,t,J=7Hz),2.47(3H,s),\n    3.28(3H,s),4.42(2H,q,J=7Hz),6.9-7.4(9H,\n    m),8.37(1H,s) 5)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基] 吡唑-3-腈\nMass(m/z):380(M+) 6)1-[2-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基] 吡唑-3-腈\nmp:172-173℃\nIR(液体石蜡)：2250, 1670,1600,1500cm-1\nMass(m/z):380(M+),352 7)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基] -3-(三氟甲基)吡唑\nmp:142-144℃\nIR(液体石蜡)：1680,1610,1520,1500cm-1\nMass(m/z):391 8)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基] -3-(三氟甲基)吡唑\nmp:118-120℃\nIR(液体石蜡)：1660,1610,1520,1500cm-1\nMass(m/z):423(M+) 9)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4-(甲亚磺酰基)苯 基]-3-(三氟甲基)吡唑\nIR(膜)：1675,1610,1520,1500cm-1 10)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-3-(甲磺酰基)-5-[4 -(甲磺酰基)苯基]吡唑\nmp:146-150℃\nIR(液体石蜡)：1675,1605,1520cm-1\nMass(m/z):433(M+) 11)3-(二氟甲基)-1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4 -(甲硫基)苯基]吡唑\nmp:109-115℃\nIR(液体石蜡)：1680,1605,1520cm-1\nMass(m/z):373(M+) (2)1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基] 吡唑-3-羧酸乙酯\nIR(液体石蜡)：1745,1725,1680,1600,1520cm-1\nMass(m/z):427(M+) 实施例44\n在60℃下，将1-[4-(N-甲酰甲氨基)苯基]-5-[5-(甲 磺酰基)-2-噻嗯基]吡唑-3-腈(1g)、10％盐酸(3m1)和甲醇 (15ml)的混合溶液搅拌3小时，冷却后，过滤该混合物，真空浓缩滤 液。残留物用乙醇洗涤，得到晶体1-[4-(甲基氨基)苯基]-5 -[5-(甲磺酰基)-2-噻嗯基]吡唑-3-腈盐酸化物(0.89g)。\nmp:205-207℃\nIR(液体石蜡)：2600,2450,2250,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.76(3H,s),3.33(3H,s),6.77\n    (2H,d,J=8Hz),7.26(2H,d,J=8Hz),7.43(1H,\n    d,J=3Hz),7.72(1H,s),7.78(1H,d,J=3Hz)\nMass(m/z):358(M+)\n按实施例44的类似方法可制得下述化合物(实施例45-1至45- 14)。 实施例45 1)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基氨基)苯基]吡唑-3-腈盐 酸化物\nmp:189-191℃\nIR(液体石蜡)：2650,2450,2250,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.73(3H,s),6.8-7.5(9H,m)\nMass(m/z):292(M+) 2)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-(4-甲苯基)吡唑-3-腈 盐酸化物 mp:199-201℃\n     IR(液体石蜡)：2600,2450,2250,1610,1520cm-1\n     NMR(DMSO-d6,δ):2.29(3H,s),2.76(3H,s),\n         6.9-7.4(9H,m),7.62(2H,s)\n     Mass(m/z):288(M+) 3)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-腈盐酸化物\nmp:218-221℃    \nIR(液体石蜡)：3450,2650,2460,2250,1600,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.70(3H,s),3.25(3H,s),\n                5.46(2H,s),6.5-8.0(9H,m)\nMass(m/z):352(M+) 4)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑 -3-腈盐酸化物\nmp:113-120℃\nIR(液体石蜡)：3400,2650,2450,2250,1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.46(3H,s),2.74(3H,s),\n                6.57(2H,s),6.5-7.4(9H,m)\nMass(m/z):320(M+) 5)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲亚磺酰基)苯基] 吡唑-3-腈盐酸化物\nmp:175-177℃(dec.)\nIR(液体石蜡)：2630,2450,2250,1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.74(3H,s),2.76(3H,s),\n                6.53(2H,s),6.7-7.8(9H,m)\nMass(m/z):336(M+),319 6)1-[2-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-腈\nmp:192-193℃\nIR(液体石蜡)：3450,2250,1610,1520\nNMR(DMSO-d6,δ):2.66(3H,d,J=5Hz),3.22(3H,s),\n    5.33(1H,q,J=5Hz),6.5-8.0(9H,m)\nMass(m/z):352(M+) 7)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3- (三氟甲基)吡唑\nmp:168-169℃\nIR(液体石蜡)：3400,1610,1535,1500cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.47(3H,s),2.84(3H,s),\n              6.5-7.3(9H,m)\nMass(m/z):363(M+) 8)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]- 3-(三氟甲基)吡唑盐酸化物\nmp:200-202℃\nIR(液体石蜡)：2725,2600,2450,1600,1520,1500cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.75(3H,s),3.26(3H,s),\n                6.8-8.0(9H,m),8.42(2H,s)\nMass(m/z):395(M+) 9)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲亚磺酰基)苯基] -3-(三氟甲基)吡唑盐酸化物\nmp:171-172℃\nIR(液体石蜡)：2625,2450,1500cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.76(6H,s),6.8-7.8(10H,m)\nMass (m/z):379(M+) 10)1-[4-(甲基氨基)苯基]-3-(甲磺酰基)-5-[4-(甲 磺酰基)苯基]吡唑盐酸化物\nmp:209-211℃\nIR(液体石蜡)：2650,2450,1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.74(3H,s),3.26(3H,s),\n                3.35(3H,s),6.7-8.0(9H,m)\nMass(m/z):405(M+) 11)3-(二氟甲基)-1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲 硫基)苯基]吡唑\nmp:128-129℃\nIR(液体石蜡)：3360,1610,1530cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.47(3H,s),2.84(3H,s),\n              6.4-7.2(10H,m)\nMass(m/z):345(M+) 12)N-甲基-1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基) 苯基]吡唑-3-甲酰胺\nmp:187-188℃    \nIR(液体石蜡)：3400,1670,1650,1610,1560,1525cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.86(3H,s),2.92(3H,d,J=5Hz),\n    3.06(3H,s),4.03(1H,s),6.5-8.0(10H,m)\nMass(m/z):384(M+) 13)N,N-二甲基-1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰 基)苯基]吡唑-3-甲酰胺\nmp:204-205℃\nIR(液体石蜡)：3420,1620,1530cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.86(3H,s),3.07(3H,s),\n    3.14-(3H,s),3.44(3H,s),4.00(1H,s),    \n    6.4-8.0(9H,m)\nMass(m/z):398(M+) 14)1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 唑-3-甲酰胺\nmp:215-216℃\nIR(液体石蜡)：3470,3370,3160,1675,1610,1530cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.69(3H,d,J=5Hz),3.24(3H,\n    s),6.07(1H,q,J=5Hz),6.55(2H,d,J=9Hz),\n    7.0-8.0(9H,m)\nMass(m/z):370(M+) 实施例46\n按实施例44的类似方法制得1-[4-(甲基氨基)苯基]-5- [4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯，按照实施例44的类似 方法进行反应,得到1-[4-(甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲磺 酰基)苯基]吡唑-3-羧酸。\nmp:235-240℃(分解)\nIR(液体石蜡)：3400,1715,1610,1530cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.69(3H,s),3.24(3H,s),\n    6.09(1H,s),6.55(2H,d,J=9Hz),7.05(2H,d,\n    J=9Hz),7.17(1H,s),7.53(2H,d,J=8Hz),\n    7.89(2H,d,J=8Hz)\nMass(m/z):371(M+) 实施例47\n在105℃下，将1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基] 吡唑-3-腈(1g)、氯化铵(0.25g)和叠氮化钠(0.24g)的N,N-二甲基 甲酰胺(10ml)溶液搅拌10小时，然后倒入冰水中，收集沉淀物，用水 洗涤，用乙醇和四氢呋喃的混合物重结晶，得到晶体1-(4-氟苯基) -5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(5-四唑基)吡唑 (0.71g)。\nmp:278-279℃(分解)    \nIR(液体石蜡)：3150,1655,1620,1600,15150cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.27(3H,s),7.3-7.6(7H,m),\n                7.95(2H,d,J=8Hz)\nMass(m/z):384(M+)\n按实施例47的类似方法可制得下述化合物(实施例48-1至48- 2)。 实施例48 1)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(5-四唑基) 吡唑\nmp:242-243℃(分解)\nIR(液体石蜡)：1605,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.48(3H,s),7.1-7.6(9H,s)\nMass(m/z):352(M+) 2)1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲亚磺酰基)苯基]-3-(5- 四唑基)吡唑\nmp:272-273℃(分解)\nIR(液体石蜡)：1615,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.79(3H,s),7.3-7.8(9H,m)\nMass(m/z):368(M+) 实施例49\n在100℃下，将4-[4-(甲酰氨基)苯基]2,4-二氧代丁酸乙 酯(6g)和4-氟苯肼盐酸化物(4.1g)的乙酸(30ml)溶液搅拌2小时，浓 缩。在60℃下，将残留物与10％盐酸(10ml)和甲醇(40ml)反应2小时, 蒸发溶剂。残留物溶解于水中，中和所得溶液，用乙酸乙酯提取，提 取液用水洗涤，干燥，真空浓缩，残留物用乙醇洗涤，得到晶体5- (4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3-羧酸乙酯(3.4g)。\nmp:158-160℃\nIR(液体石蜡)：3450,3350,3250,1720,1640,1610,\n              1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.42(3H,t,J=7Hz),4.44(2H,q,\n              J=7Hz),6.5-7.4(9H,m)\nMass(m/z):325(M+) 实施例50\n将亚硝酸钠(0.26g)的水(0.3ml)溶液加到冰-盐冷却的1-(4- 氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-吡唑胺(1g)、乙腈(1ml)、 硫酸(0.6ml)和水(1.6ml)的混合物中，于0℃搅拌30分钟，所得混合 液于80℃下分批加入溴化亚铜(645mg)、溴化钠(582mg)、氢溴酸 (1.7ml)和水(3ml)的混合物中，再于80℃搅拌30分钟，用甲苯提取， 提取液用水洗涤，干燥，真空蒸发，所得残留物物经硅胶(10g)柱层 析提纯，得到晶体3-溴-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基) 苯基]吡唑(0.35g)。\nmp:98-99℃\nIR(液体石蜡)：1600,1510,1680cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.48(3H,s),6.49(1H,s),\n              6.9-7.3(8H,m)\nMass(m/z):364(M+) 实施例51\n将4-溴-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑 (1.9g)和氰化亚铜(0.7g)的混合物于200℃加热6小时，用乙酸乙酯提 取该混合物，提取液真空浓缩，残留物(0.95g)经硅胶(20g)柱层析提 纯，用氯仿洗脱，得到晶体1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基) 苯基]吡唑-4-腈(0.95g)。    \nmp:122-123℃\nIR(液体石蜡)：2230,1600,1505cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.50(3H,s),7.0-7.8(8H,m),\n              8.00(1H,s)\nMass(m/z):309(M+) 实施例52\n将溴(0.9g)的二氯甲烷(2ml)溶液滴入冰冷却的1-(4-氟苯基) -5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(1.6g)的二氯甲烷(10ml)溶液中， 该混合液于5℃搅拌1小时，用亚硫酸氢钠的水溶液洗涤，干燥，真空 浓缩，残留物(1.9g)用乙醇重结晶，得到晶体4-溴-1-(4-氟苯 基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(1.3g)。\nmp:85-87℃\nIR(液体石蜡)：1600,1510cm-1\nMass(m/z):364,362 实施例53\n在100℃，将1-[4-(甲硫基)苯基]3,3-双(甲硫基)-2 -丙烯-1-酮(2.7g)和4-氟苯肼水合物(1.8g)的乙酸(15ml)溶液搅 拌7小时，蒸发溶剂，残留物溶解于乙醇中，滤出不溶物，真空浓缩 滤液，残留物以硅胶(25g)柱层析提纯，用氯仿洗脱，得到油状1- (4-氟苯基)-3-(甲硫基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑 (0.73g)。\nIR(液体石蜡)：1590,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.48(3H,s),2.59(3H,s),\n              6.40(1H,s),6.9-7.4(8H,m)\n按实施例53的类似方法可制得下述化合物(实施例54) 实施例54\n3-(甲硫基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯 基)吡唑\nmp:71-73℃\nIR(液体石蜡)：1595,1515,1500cm-1\nMass(m/z):357(M+) 实施例55\n在60℃下，将5-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)吡唑-3 -甲酰胺(0.27g)和甲磺酰氯(0.63g)的吡啶(5ml)溶液搅拌5小时，蒸 发溶剂，残留物溶于乙酸乙酯和水的混合液中，分离有机层，用水洗 涤，干燥，真空浓缩，残留物用乙醇结晶，得到1-(4-氟苯基)- 5-[4-(甲磺酰氨基)苯基]吡唑-3-腈(0.19g)。\nmp:202-205℃\nIR(液体石蜡)3160,2250,1615,1510cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.05(3H,s),7.1-7.5(9H,m),\n                10.06(1H,s)\nMass(m/z):356(M+),277 实施例56\n在45℃下，将1-(2-氨基-4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰 基)苯基]吡唑-3-腈(0.87g)、甲基碘(0.69g)和碳酸钾(0.27g)的 N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液搅拌19小时，然后倒入水中，用乙酸乙 酯提取，提取液用水洗涤，干燥，真空浓缩，残留物(1g)经硅胶(15g) 柱层析提纯，用氯仿洗脱。\n从第一次洗脱液得到1-[2-(二甲基氨基)-4-氟苯基]- 5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-腈(0.11g)。\nmp:200-202℃\nIR(液体石蜡)：2250,1620,1500cm-1\nNMR (DMSO-d6,δ):2.11(6H,s),3.21(3H,s),\n                 6.7-7.9(8H,m)\nMass(m/z):384(M+)\n从第二次洗脱液得到1-[4-氟-2(甲基氨基)苯基-5-[4- (甲磺酰基)苯基]吡唑-3-腈(0.44g)。\nmp:192-193℃\nIR(液体石蜡)：3450,2250,1620,1530cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):2.65(3H,d,J=3Hz),3.23(3H,s),\n5.68(1H,q,J=3Hz),6.3-8.0(8H,m)\nMass(m/z):370(M+) 实施例57\n在60℃下，将1-(4-氟苯基)-3-(甲硫基)-5-[4-(甲 硫基)苯基]吡唑(0.73g)、30％过氧化氢(1.5ml)和浓硫酸(2滴)的乙 酸(10ml)溶液搅拌4小时，蒸发溶剂。残留物溶于乙酸乙酯中，该溶 液依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥，浓缩，残留物用乙酸乙酯 和乙醇的混合物重结晶，得到晶体1-(4-氟苯基)-3-(甲磺酰 基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑(0.54g)。\nmp:209-210℃\nIR(液体石蜡)：1600,1515cm-1\nNMR(DMSO-d6,δ):3.26(3H,s),3.38(3H,s),\n                7.3-8.0(9H,m)\nMass(m/z):394(M+)\n按实施例57的类似方法可制得下述化合物(实施例58) 实施例58\n3-(甲磺酰基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(4-硝 基苯基)吡唑\nmp:187-189℃\nIR(液体石蜡)：1600,1530,1500cm-1\nMass(m/z):421 实施例59\n将4-氟-1-[4-(甲硫基)苯基]丁烷-1,3-二酮(2g)和4- 氟苯肼盐酸化物(1.6g)的乙酸(10ml)溶液回流5小时，蒸发溶剂，残 留物溶于乙酸乙酯中，所得溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，真空 浓缩，残留物(3g)经硅胶柱层析提纯，用氯仿洗脱，从第一次洗脱液 得到油状3-(氯甲基)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基) 苯基]吡唑(1.3g)。\nIR(膜)：1600,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.44(3H,s),4.64(2H,s),\n              6.49(1H,s),6.8-7.3(8H,m)\nMass(m/z):332(M+)\n从第二次洗脱液得到油状1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基) 苯基]-3-乙酸吡唑甲酯(0.6g)。\nIR(膜)：1740,1600,1515cm-1\nNMR(CDCl3,δ):2.11(3H,s),2.44(3H,s),\n              5.14(2H,s),6.46(1H,s),6.8-7.3(8H,m) 实施例60\n将乙酰氯(0.48g)的乙酸乙酯(10ml)溶液滴入冰冷却的1-(4- 氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基甲胺(1.6g)和三乙 胺(1g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中，该混合物于5℃搅拌1小时，依次用 稀盐酸、碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥，真空浓缩。含有N-{1-(4 -氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基甲基}乙酰胺的 上述残留物(2.5g)和间氯过苯甲酸(2.8g)的二氯甲烷(50ml)混合物于 室温搅拌过夜，再用碳酸氢钠溶液洗涤，真空浓缩，将乙醇(40ml)和 浓盐酸(15ml)加到含有N-(1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基) 苯基]吡唑-3-基甲基]乙酰胺的残留粉末(2.1g)中，将该混合物 回流7小时，浓缩至干。残留物溶于水中，然后，加入氢氧化钠使该 溶液呈碱性，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤，干燥，真空浓缩， 所得残留物(1.4g)经硅胶(100g)柱层析提纯，用氯仿和乙醇(10∶1)的 混合物洗脱，得到晶体1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯 基]吡唑-3-基甲胺(1.0g)。\nmp:150-152℃\nIR(液体石蜡)：3380,3300,1600,1510cm-1\nNMR(CDCl3,δ):1.85(2H,s),3.07(3H,s),\n    3.99(2H,s),6.57(1H,s),7.0-7.5(6H,m),\n    7.87(2H,d,J=8Hz)\nMass(m/z):345(M+)