用于制备一种药物活性化合物的中间体

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                           发明领域\n本发明涉及可用于制备血管紧张肽Ⅱ(AⅡ)受体拮抗剂的关键中间 体的亚硫酸氢盐加成化合物。\n                           发明背景\n公开于1994年3月31日的PCT申请WO 94/06776叙述了一种制 备1-烷芳基-2-烷基-5-甲酰咪唑的方法，包括使2-卤代-2 -丙烯醛-3-烷基醚，如2-溴-3-(1-甲基乙氧基)-2-丙烯 醛，与N-(1-亚氨基烷基)氨基烷芳基化合物，如N-(1-亚氨基戊 基)-4-(氨甲基)苯甲酸反应。尤其该PCT申请具体描述4-[(2-正 丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的制备，它是制 备(E)-3-[2-正丁基-1-{(4-羧基苯基)甲基-1H-咪唑-5- 基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，一种高效AⅡ受体拮抗剂 (Weinstock等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，第34卷，1514-1517 页(1991年)的关键中间体。虽然在该PCT申请WO 94/06776叙述的方 法以高产率和高纯度生产该关键中间体，但分离所述中间体过程包括由 多次萃取组成的冗长步骤、用蒙脱土K-10粘土淤浆，和蒸馏/结晶步 骤。因此，需要有其他方法分离4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H- 咪唑-1-基)甲基]苯甲酸，尤其是在工业规模制备这一中间体用于合 成(E)-3-[2-正丁基-1-{(4-羧基苯基)甲基-1H-咪唑-5- 基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸时更是如此。\n现已发现通过将该中间体转化为其亚硫酸氢盐加成化合物，重结晶 该加成化合物及将所述加成化合物再转化为4-[(2-正丁基-5-甲 酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸，可以获得精制的4-[(2-正 丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸。该亚硫酸氢盐 加成化合物本身也可以直接用于(E)-3-[2-正丁基-1-{(4-羧基 苯基)甲基-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩)甲基-2-丙烯酸乙 酯的制备，它是(E)-3-[2-正丁基-1-{(4-羧基苯基)甲基-1H -咪唑-5-基]-2-(2-噻吩)甲基-2-丙烯酸的直接母体。利用 4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亚 硫酸盐加成化合物达到的后处理容易和分离过程高效化从商业观点考 虑是极为有利的。\n                          本发明概述\n本发明提供了式(Ⅰ)化合物及水合物，溶剂化物和其盐。\n                          本发明详述\n本发明涉及式(Ⅰ)的化合物及水合物、溶剂化物和其盐。\n本发明的具体化合物是4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑 -1-基)甲基]苯甲酸的亚硫酸氢盐加成化合物及水合物、溶剂化物和 其盐。\n通常该式(Ⅰ)的化合物由式(Ⅱ)的化合物与亚硫酸氢钠反应制备：\n具体地说，该式(Ⅰ)的化合物由在方案Ⅰ中描述的方法制备。\n                             方案Ⅰ\n根据方案Ⅰ，在碱，例如，碳酸钾存在时，将N-(1-亚氨基戊基) -4-(氨甲基)苯甲酸(方案Ⅰ中的式(Ⅰ)化合物)与2-溴-3-(1-甲基 乙氧基)-2-丙烯醛(方案Ⅰ中的式(2)化合物)反应，生成4-[2-正丁 基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸。(见PCT申请WO 94/06776)。生成的5-甲酰基咪唑化合物(式(Ⅱ)化合物)不经分离，然后 与亚硫酸氢钠反应，生成该亚硫酸氢盐加成化合物(方案Ⅰ中式(3))中间 体钠盐。用盐酸水溶液(pH1.0-1.5)处理式(3)化合物导致形成方案Ⅰ 中式(4)的化合物，也即式(Ⅰ)化合物。4-[(2-正丁基-5-甲酰基- 1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸然后也可以通过在氮气氛中使方案(Ⅰ) 中式(4)化合物与水、醋酸和盐酸的混合物反应而再生。\n式(Ⅰ)的化合物可以以水合的或溶剂化的形式存在。任何和所有这类 水合物和溶剂化物都包括在本发明范围内。\n从无机碱，包括碱金属和碱土金属碱，如，锂、钠和钾的氢氧化物、 碳酸氢盐和碳酸盐和有机碱，如三乙胺、丁胺、哌嗪，胆碱和二乙醇胺 用已知方法可制备式(Ⅰ)化合物的盐类，如方案(Ⅰ)中式(3)的化合物。\n在合成有效的血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂的过程中，使用本发明的化 合物提供了分离和提纯关键中间体的新方法。这种通过形成4-[(2- 正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亚硫酸氢盐 加成化合物的分离/纯化方法便于以简化的方式来生产该关键中间体， 这种方法特别适用于在工业规模制备该中间体过程。\n通过下面实施例说明本发明，该实施例无意限制本发明以上说明和 以下要求保护的范围。\n                        实施例1\n4-[(2-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸亚 硫酸氢盐加成化合物的合成\n在氮气氛中将N-(1-亚氨基戊基)-4-(氨基甲基)苯甲酸 (80mMol，19.13g，80％)、2-溴-3-(1-甲基乙氧基)-2-丙烯醛 (88mMol，18.9g，90％)、碳酸钾(104mMol，14.42g)，四氢呋喃(90ml) 和水(10ml)混合，剧烈搅拌、回流。回流3小时后，再加入2-溴-3 -(1-甲基乙氧基)-2-丙烯醛(12mMol，2.6g，90％)和碳酸钾(15m Mol，2.1 g)。回流4.5小时后，再加入2-溴-3-(1-甲基乙氧基)-2 -丙烯醛(6.0mMol，1.3g，90％)和碳酸钾(7.5mMol，1.05g)。回流6-7 小时后，反应冷却至环境温度。该混合物用水(25ml)稀释，用冰醋酸调 节pH值至6.0-6.5(需要的话)。用叔-丁基甲基醚(90ml)稀释该中和 的反应体系。亚硫酸氢钠(20g)和氯化钠(16g)加入到充分搅拌的混合物 中。该混合物被冷却到0-5℃，搅拌2小时，该亚硫酸氢盐加成化合 物(方案Ⅰ中式(3)的化合物)的中间体钠盐经过真空过滤分离。将该中间 体盐溶解在水(275ml)中，该生成的溶液用盐酸酸化至pH1.0-1.5。形 成的混合物被冷却至3-7℃2-3小时，所需的亚硫酸氢盐加成化合 物(方案Ⅰ中式(4)化合物)经真空过滤分离成白色、亲水(water-wet)固体， 粗产率70％。在90℃用冰醋酸(40ml)重结晶该湿固体制得真空干燥后 为白色固体的标题化合物(29.5g)，产率60％。\nIR(FT，KBr)：3600-3100，N-H和O-H(羟基)伸缩；3300 -2800，O-H(酸)伸缩；3100-2800，-C-H和=C-H伸缩；2800 -2400，NH+伸缩；1708，C=O(羧酸)伸缩；1614，C=N和C=C伸缩；1250-1160，C-O和O-H(羟基)伸缩，C-O(酸)伸缩，和SO2伸缩，1040和1014，C-O和O-H(羟基)伸缩和SO3振动(cm-1)。\n应该理解本发明不限于上述实施方案，并保留对所述实施方案及所 有在下面的权利要求书范围内的修改的权利。