盐酸左氧氟沙星的晶型及其制备方法

1.一种盐酸左氧氟沙星晶型，其特征在于，所述晶型为晶型II，所述晶
型II的结构表征为：其差示扫描量热图谱在260℃～300℃有一个吸热峰，热重图谱显示不含结晶水；其结晶学参数表征为：晶系：三斜；空间群：P1；晶胞参数α＝70.731(3)°，β＝82.207(2)°，γ
3
＝81.421(3)°； Z＝2,Dx＝1.47g/cm ；其X-粉末衍射图谱的特征衍射
θ
谱线，用衍射角2 表示为±0.1°:7.1,8.9,13.1,14.4,17.9,18.3,19.2,20.1,20.7,21.4,21.7,25.8,26.0,26.4,27.1,27.5,29.0。
2.一种如权利要求1所述盐酸左氧氟沙星晶型的制备方法，其特征在于，所述盐酸左氧氟沙星晶型II的制备方法为：取盐酸左氧氟沙星，用溶剂加热溶解，缓慢冷却并搅拌析晶，抽滤，80-100℃条件下干燥；所述盐酸左氧氟沙星与溶剂的配比为1:5-30g/ml；所述溶剂为甲醇或甲醇和乙醇、甲醇和丙酮或甲醇和四氢呋喃的混合溶剂，所述甲醇与乙醇、丙酮或四氢呋喃的混合体积比为1:2-1:10。

盐酸左氧氟沙星的晶型及其制备方法\n技术领域\n[0001] 本发明涉及药物化学，具体涉及盐酸左氧氟沙星结晶及其制备方法，尤其涉及稳定的含一个结晶水的晶型I、含半个结晶水的晶型III和无水盐酸左氧氟沙星的晶型II及其制备方法。\n背景技术\n[0002] 左氧氟 沙星，(S)-(-)-9-氟-2，3-二 氢-3-甲基 -10-(4-甲基-1-哌 嗪基)-7-氧-7H吡啶[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。通常它为式A所示的游离形式和呈式B所示的左氧氟沙星盐酸盐((S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H吡啶[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐)形式，这在本领域中是熟知的。\n[0003] \n[0004] 左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，对于革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有广谱抗菌活性。左氧氟沙星对于链球菌和葡萄球菌的菌株尤其有效。它的主要作用机理是通过抑制细菌DNA旋转酶(拓扑异构酶II)的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌效果。\n[0005] 左氧 氟沙星 式I的 多种晶 型已 有报 道，如：专利 US 2004/0152701，US2005/0222409，US 2007/0244318，US2006/0276463等报道了游离的左氧氟沙星式I的九种晶型(A、B、C、F、G、H、I、II、III)。但是，迄今为止，尚未有相关专利、文献报道盐酸左氧氟沙星式II的晶型。\n[0006] 本发明人在实验过程中，发现和制备了左氧氟沙星盐酸盐的三种晶型，并惊奇地发现，盐酸左氧氟沙星的这三种晶型的物理化学性状优于游离的左氧氟沙星已有的晶型，具有稳定性好、流动性佳，不易吸水潮解等特点，并且这些晶型都具有好的溶解度、易于制备制剂、可以长期贮存。\n发明内容\n[0007] 本发明所要解决的技术问题在于通过对盐酸左氧氟沙星结晶方法的研究，获得稳定的、结晶型盐酸左氧氟沙星。\n[0008] 本发明提供了盐酸左氧氟沙星式B的新晶型。\n[0009] 本发明所述盐酸左氧氟沙星式B的新晶型包括含一个结晶水的晶型I、含半个结晶水的晶型III和无水的晶型II。\n[0010] 一、盐酸左氧氟沙星晶型I的结构表征：\n[0011] 盐酸左氧氟沙星晶型I的差示扫描量热图谱在20℃～120℃有两个吸热峰，\n200℃～250℃有一个放热峰；热重图谱显示含一个结晶水；其X-粉末衍射图谱的特征衍射谱线，用衍射角2θ表示为(±0.1，°)：4.8，9.8，10.3，11.2，12.5，14.0，14.6，15.6，19.7，\n222，25.9，26.4。\n[0012] 二、盐酸左氧氟沙星晶型II的结构表征：\n[0013] 盐酸左氧氟沙星晶型II的差示扫描量热图谱在260℃～300℃有一个吸热峰，热重图谱显示不含结晶水；其结晶学参数表征为：\n[0014] 晶系：三斜(Triclinic)\n[0015] 空间群：P1(1)\n[0016] 晶胞参数：\n[0017] α＝70.731(3)°，β＝82.207(2)°，γ＝81.421(3)°\n[0018] Z＝2，Dx＝1.47g/cm3\n[0019] 其X-粉末衍射图谱的特征衍射谱线，用衍射角2θ表示为(±0.1，°)：7.1，8.9，\n13.1，14.4，17.9，18.3，19.2，20.1，20.7，21.4，21.7，25.8，26.0，26.4，27.1，27.5，29.0等。\n[0020] 三、盐酸左氧氟沙星晶型III的结构表征：\n[0021] 盐酸左氧氟沙星晶型III的差示扫描量热图谱在50℃～120℃有一个吸热峰，\n200℃～220℃有一个放热峰，270℃～300℃有一个吸热峰，热重图谱显示含半个结晶水；\n其X-粉末衍射图谱的特征衍射谱线，用衍射角2θ表示为(±0.1，°)：6.0，6.7，9.3，9.8，\n12.6，14.7，15.3，18.2，18.7，19.8，22.6，23.8，24.8，25.7，26.2。\n[0022] 本发明的另一目的是提供了上述盐酸左氧氟沙星晶型I、II、III的制备方法。\n[0023] (1)盐酸左氧氟沙星晶型I的制备\n[0024] 溶剂：水、醇(C1-C4醇，如甲醇，乙醇，异丙醇等)的混合溶剂，水与醇体积比为\n1∶1-1∶9。\n[0025] 制备方法：称取一定量的盐酸左氧氟沙星样品，加入乙醇和水的混合溶液，盐酸左氧氟沙星与乙醇和水的混合溶液的配比为1∶4-60g/ml，加热，直至完全溶解。自然冷却，有白色结晶析出，继续冷却直至结晶完全，20℃时停止析晶；或冰水浴冷却析晶。抽滤，低于\n40℃烘干。\n[0026] (2)盐酸左氧氟沙星晶型II的制备\n[0027] 溶剂：甲醇，甲醇和乙醇或甲醇和丙酮或甲醇和四氢呋喃的混合溶剂；所述溶剂甲醇和乙醇、甲醇和丙酮或甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中甲醇与乙醇、丙酮或四氢呋喃的混合体积比为1∶2-1∶10。\n[0028] 制备方法：称取一定量的盐酸左氧氟沙星样品，用5-30倍体积的溶剂(甲醇，甲醇-丙酮，甲醇-四氢呋喃，甲醇-乙醇)，加热溶解，缓慢冷却并搅拌析晶，抽滤，低于100℃条件下干燥。盐酸左氧氟沙星与溶剂的配比为1∶5-30g/ml。\n[0029] (3)盐酸左氧氟沙星晶型III的制备\n[0030] 溶剂：水与醇(异丙醇或乙醇)的混合溶剂，水与醇体积比为2∶5-3∶5。\n[0031] 制备方法：称取一定量的盐酸左氧氟沙星样品，加入1∶2-7g/ml的溶剂(醇和水的混合溶剂)，加热溶解，缓慢冷却并搅拌析晶，抽滤，低于80℃条件下干燥。\n[0032] 本发明盐酸左氧氟沙星I、II、III三种晶型具有以下特点：本发明盐酸左氧氟沙星的三种晶型在水中的溶解性远远好于左氧氟沙星的现有任何晶型。经测定，左氧氟沙星在水中的溶解度为1.004克/100克水，为微溶；本发明盐酸左氧氟沙星I、II、III三种晶型在水中的溶解度为≥5克/100克水，为极易溶；本发明的盐酸左氧氟沙星I、II、III三种晶型还具有流动性佳的特点，并且具有与左氧氟沙星稳定晶型相似的稳定性。由于本发明盐酸左氧氟沙星I、II、III三种晶型都具有好的溶解度、好的稳定性和流动性，因而易于制备制剂、可以长期贮存，在医药上有较大的应用价值。\n附图说明\n[0033] 图1、盐酸左氧氟沙星晶型I的X射线粉末衍射图(横坐标：衍射角2θ(°)；纵坐标：相对强度(CPS)\n[0034] 图2、盐酸左氧氟沙星晶型I的TG曲线(横坐标：温度(℃)；纵坐标：重量(％))[0035] 图3、盐酸左氧氟沙星晶型I的DSC曲线(横坐标：温度(℃)；纵坐标：热流(W/g))\n[0036] 图4、盐酸左氧氟沙星晶型I的红外光谱图(横坐标：波数(cm-1)纵坐标：透光率(％)\n[0037] 图5、盐酸左氧氟沙星晶型II的X-射线粉粉末衍射图(横坐标：衍射角2θ(°)；\n纵坐标：相对强度(CPS)\n[0038] 图6、盐酸左氧氟沙星晶型II的TG曲线(横坐标：温度(℃)；纵坐标：重量(％)[0039] 图7、盐酸左氧氟沙星晶型II的DSC曲线(横坐标：温度(℃)；纵坐标：热流(W/g)\n[0040] 图8、盐酸左氧氟沙星晶型II的ORTEP(单晶结构分析)图\n[0041] 图9、盐酸左氧氟沙星晶型II的红外光谱图((横坐标：波数(cm-1)纵坐标：透光率(％)\n[0042] 图10、盐酸左氧氟沙星晶型III的X-射线粉末衍射图(横坐标：衍射角2θ(°)；\n纵坐标：相对强度(CPS)\n[0043] 图11、盐酸左氧氟沙星晶型III的TG曲线(横坐标：温度(℃)；纵坐标：重量(％)\n[0044] 图12、盐酸左氧氟沙星晶型III的DSC曲线(横坐标：温度(℃)；纵坐标：热流(W/g)\n[0045] 图13、盐酸左氧氟沙星晶型III的红外光谱图((横坐标：波数(cm-1)纵坐标：透光率(％)。\n具体实施方式\n[0046] 实施例1：盐酸左氧氟沙星晶型I制备\n[0047] 方法A：称取5g盐酸左氧氟沙星样品，加入至圆底烧瓶中，加入25mL75％的乙醇水溶液，加热至70℃回流，直至完全溶解。自然冷却，有白色结晶析出，继续冷却，至20℃时停止析晶。抽滤，30-40℃烘干。\n[0048] 方法B：称取10g盐酸左氧氟沙星样品，加入至圆底烧瓶中，加入100mL50％的异丙醇水溶液，加热至70℃回流，直至完全溶解。冰水浴冷却，有白色结晶析出，继续冷却，至\n20℃时停止析晶。抽滤，30-40℃烘干。\n[0049] 方法C：称取5g盐酸左氧氟沙星样品，加入至圆底烧瓶中，加入30mL80％的甲醇水溶液，加热至60℃回流，直至完全溶解。自然冷却，有白色结晶析出，继续冷却，20℃时停止析晶。抽滤，30-40℃烘干。\n[0050] 实施例2：盐酸左氧氟沙星晶型II制备方法\n[0051] 方法A：称取2g盐酸左氧氟沙星样品，加入至圆底烧瓶中，加入40mL甲醇溶液，加热至60℃回流，直至完全溶解。自然冷却，有微黄色结晶析出，继续冷却，20℃时停止析晶。\n抽滤，80-90℃烘干。\n[0052] 方法B：称取2g盐酸左氧氟沙星样品，加入至圆底烧瓶中，加入40mL甲醇和乙醇混合溶液(甲醇与乙醇的比例为3∶1)，加热至60℃回流，直至完全溶解。自然冷却，有微黄色结晶析出，继续冷却直至20℃时停止析晶。抽滤，80-90℃烘干。\n[0053] 方法C：称取10g盐酸左氧氟沙星样品，加入至圆底烧瓶中，加入240mL甲醇和丙酮的混合溶液(甲醇与丙酮的比例为5∶1)，加热至60℃回流，直至完全溶解。自然冷却，有微黄色结晶析出，继续冷却至20℃，停止析晶。抽滤，80-90℃烘干。\n[0054] 方法D：称取5g盐酸左氧氟沙星样品，加入至圆底烧瓶中，加入130mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(甲醇与四氢呋喃的比例为5∶1)，加热至60℃回流，直至完全溶解。自然冷却，有微黄色结晶析出，继续冷，20℃时停止析晶。抽滤，80-90℃烘干。\n[0055] 实施例3：盐酸左氧氟沙星晶型III制备方法\n[0056] 方法A：称取2g样品，加入至圆底烧瓶中，加入4.5mL 60％的异丙醇，加热至75℃回流，直至完全溶解。自然冷却，有白色结晶析出，冷却至室温，继续搅拌30分钟，停止析晶。抽滤，60-70℃烘干。\n[0057] 方法B：称取5g样品，加入至圆底烧瓶中，加入25mL 75％的乙醇，加热至75℃回流，直至完全溶解。自然冷却，有白色结晶析出，冷却至室温，继续搅拌30分钟，停止析晶抽滤，60-70℃烘干。\n[0058] 上述方法制得的盐酸左氧氟沙星晶型I、II、III的结构表征如下：\n[0059] 实施例1A制得的盐酸左氧氟沙星晶型I的结构表征：\n[0060] (1)粉末X射线衍射(XRD)表征：\n[0061] 仪器：Rigaku D/Max-2550PC\n[0062] 测试条件：功率40kV×250mA，2θ3～40°，步宽(step width)0.02°，\n[0063] 扫描方式：连续扫描。结果见图1。\n[0064] 盐酸左氧氟沙星晶型I的特征衍射谱线\n[0065] \n[0066] (2)TG表征\n[0067] 仪器：TA公司SDT Q600\n[0068] 测试条件：120mL/min N2保护，10℃/min加热速率，30～400℃温度区间。\n[0069] 从图2的测试结果可见，样品中含有约4.6％的水。\n[0070] (3)DSC表征\n[0071] 仪器：TA公司DSC Q100\n[0072] 测试条件：50mL/min N2保护，10℃/min加热速率，30～200℃温度区间。\n[0073] 图3是其DSC曲线。从图可见，～65.9℃、110.1℃处各有一较大的吸热峰，此峰为脱水相变峰；约233.2℃处有一放热峰；311.4℃为熔融分解峰。\n[0074] (4)红外光谱(图4)\n[0075] 仪器：Bruker Veefor22红外光谱仪，吸收峰为(cm-1)：3437，3040，2946，2696，\n1709，1623，1530，1477，1404，1297，1206，1126，1090，1052，978，877，803，706，560，491。\n[0076] 实施例2A制得的盐酸左氧氟沙星晶型II的结构表征：\n[0077] (1)粉末X射线衍射(XRD)表征\n[0078] 仪器：Rigaku D/Max-2550PC\n[0079] 测试条件：功率40kV×250mA，2θ3～40°，步宽(step width)0.02°\n[0080] 扫描方式：连续扫描，结果见图5。\n[0081] 盐酸左氧氟沙星晶型II的特征衍射谱线\n[0082] \n[0083] \n[0084] (2)TG表征\n[0085] 仪器：TA公司SDT Q600\n[0086] 测试条件：120mL/min N2保护，10℃/min加热速率，30～400℃温度区间。\n[0087] 从图6结果可见样品中几乎不含溶剂(水)。\n[0088] (3)DSC表征\n[0089] 仪器：TA公司DSC Q100\n[0090] 测试条件：50mL/min N2保护，10℃/min加热速率，30～200℃温度区间。\n[0091] 图7是其DSC曲线。约289.5℃处有一吸热峰，熔融分解温度为311.4℃(峰顶值)。\n[0092] (4)单晶X射线衍射分析\n[0093] 仪器：Rigaku R-AXIS-RAPID单晶衍射仪\n[0094] 对盐酸左氧氟沙星晶型II的单晶结构分析表明，盐酸左氧氟沙星晶型II属三斜晶系(Triclinic)，最小不对称单元中含有二个盐酸左氧氟沙星分子，其结晶学参数如下：\n[0095] 晶系：三斜(Triclinic)\n[0096] 空间群：P1(1)\n[0097] 晶胞参数：\n[0098] α＝70.731(3)°，β＝82.207(2)°，γ＝81.421(3)°\n[0099] Z＝2，Dx＝1.47g/cm3\n[0100] 分子式：C18H20FN3O4·HCl\n[0101] 其结构式如图8所示。\n[0102] (5)红外光谱(图9)\n[0103] 仪器：Bruker Veefor22红外光谱仪，吸收峰为(cm-1)：3430，3042，2921，2856，\n2671，2581，2448，1713，1621，1532，1475，1288，1194，1135，1090，1055，980，896，804，741，\n703，562，491。\n[0104] 实施例3A制得的盐酸左氧氟沙星晶型III的结构表征：\n[0105] (1)XRD表征\n[0106] 仪器：Rigaku D/Max-2550PC\n[0107] 测试条件：功率40kV×250mA，2θ3～40°，步宽(step width)0.02°，\n[0108] 扫描方式：连续扫描。结果见图10.\n[0109] 盐酸左氧氟沙星晶型III的特征衍射谱线\n[0110] \n[0111] \n[0112] (2)TG表征\n[0113] 仪器：TA公司SDT Q600\n[0114] 测试条件：120mL/min N2保护，10℃/min加热速率，30～400℃温度区间。从图\n11结果可见，样品中含有约2.0％的溶剂(水)。\n[0115] (3)DSC表征\n[0116] 仪器：TA公司DSC Q100\n[0117] 测试条件：50mL/min N2保护，10℃/min加热速率，30～200℃温度区间。\n[0118] 图12是其DSC曲线。从图可见，～89.4℃处有一较大的吸热峰，此峰为脱水相变峰；～228.2℃处有一放热峰，311.4℃是熔融分解峰。\n[0119] (4)红外光谱(图13)\n[0120] 仪器：Bruker Veefor22红外光谱仪，吸收峰为(cm-1)：3463，2949，2687，1711，\n1621，1528，1472，1296，1250，1205，1128，1092，1053，978，804，706，560，492。